[發明專利]一種果膠-阿霉素軛合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910524576.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110152013B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 唐小海;曾誠;黃源芳
• 申請（專利權）人: 四川瀛瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 陳超

本發明涉及一種果膠?阿霉素軛合物，并公開了上述軛合物的制備方法及用途。本發明的果膠?阿霉素軛合物具有全新化學結構，能夠靶向性高濃度長時間蓄積于惡性腫瘤組織內，達到增效減毒的目的，適應癥為各種實體惡性腫瘤的化療。

技術領域

本發明涉及藥學領域，特別是涉及一種果膠-阿霉素軛合物及其制備方法和用途。

背景技術

“果膠-阿霉素軛合物”靶向藥物遞送系統(PAC)是在大量前期工作和文獻研究的基礎上，選定果膠作為高分子抗癌前藥的載體，并通過對果膠的結構進行修飾，使其可以與多肽-阿霉素共價結合形成水溶性的具有高載藥量的果膠-阿霉素軛合物。

PAC是高分子軛合物，粒徑在200nm左右，注射后進入循環系統的部分藥物可以利用腫瘤組織對大分子物質具有的增強通透和潴留效應(EPR)而蓄積于腫瘤組織中，達到被動靶向的目的。PAC在腫瘤組織中逐漸被腫瘤細胞吞噬，在溶酶體中水解釋放出阿霉素，發揮殺傷腫瘤的作用。現有的果膠-阿霉素軛合物均為果膠和阿霉素直接通過酰胺鍵鍵合或酰腙鍵鍵合，難溶于水，必須做成納米混懸劑或凍干粉針，只能局部用藥；若是全身用藥，易被網狀內皮系統吞噬，靶向性有限、無法高濃度長時間蓄積于惡性腫瘤組織內，抗腫瘤療效不佳。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種能夠靶向性高濃度長時間蓄積于惡性腫瘤組織內的果膠-阿霉素軛合物，可達到增效減毒的目的，本發明還提供了上述果膠-阿霉素軛合物的制備方法。

本發明為實現上述目的采用的技術方案是：一種果膠-阿霉素軛合物，具有如式(I)結構：

a-b-c-d-e (I)

其中a為果膠或修飾果膠，b為PEGn，c為為酶促裂解基團，多肽或多肽衍生物，d為自降解基團，e為阿霉素。

進一步地，所述果膠為多聚半乳糖醛酸無酯果膠，所述修飾果膠為多聚半乳糖醛酸無酯果膠的羰基與羥基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺、再進一步被活化為果膠碳酸酯；優選的，a為修飾果膠；再優選的，所述a的分子量為1-4KD；再優選的，所述多聚半乳糖醛酸無酯果膠的半乳糖醛酸含量為95％以上。

進一步地，式(I)中，n為1-20的整數，c為二肽、二肽衍生物、三肽、三肽衍生物、四肽、四肽衍生物；優選的，n為6-12的整數；優選的，c為val-ala。

進一步地，d為對氨基芐氧羰基(PABC)。

進一步地，所述果膠為羰基與羥基取代的C₂-C₄的烷基胺基相連的果膠；優選的，所述果膠分子量為1-4KD。

本發明還公開了如上所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，將式(13)化合物與式(9)化合物在堿性試劑存在的條件下反應；

式(13)中，a為選自2-4的整數，m為1-60KD；式(9)化合物為b-c-d-ADM，ADM為阿霉素，b為PEGn，c為多肽；優選的，c為二肽、二肽衍生物、三肽、三肽衍生物、四肽、四肽衍生物；優選的，n為6-12的整數；優選的，c為val-ala；優選的，d為PABC；PEGn為聚乙二醇、n表示聚合度。

進一步地，式(13)化合物的制備方法為：果膠羧基與醇縮合后得到酯化果膠，再與羥基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺后與二(4-硝基苯基)碳酸酯反應即得式(13)化合物。