[發明專利]一種果膠-阿霉素軛合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910524576.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110152013B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 唐小海;曾誠;黃源芳
• 申請（專利權）人: 四川瀛瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 陳超

1.一種果膠-阿霉素軛合物，其特征在于，具有如式(I)結構：

a-b-c-d-e(I)

其中a為果膠或修飾果膠，b為聚乙二醇PEGn，c為酶促裂解基團、多肽或多肽衍生物，d為自降解基團，e為阿霉素；所述果膠為多聚半乳糖醛酸含量為90％以上、分子量為1-60KD的無酯果膠，所述修飾果膠為多聚半乳糖醛酸無酯果膠的羰基與羥基取代的C₂-C₄的烷基胺生成酰胺、再進一步被活化為果膠碳酸酯式(13)；

式(13)中，a為選自2-4的整數，分子量為1-60KD。

2.如權利要求1所述的果膠-阿霉素軛合物，其特征在于，式(I)中a為修飾果膠，所述a的分子量為1-4KD；所述多聚半乳糖醛酸無酯果膠的半乳糖醛酸含量為95％以上。

3.一種如權利要求1或2所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，其特征在于，

將式(13)化合物與式(9)化合物在堿性試劑存在的條件下反應，式(9)化合物為b-c-d-ADM，b為PEGn；n為6-12的整數；c為val-ala；d為PABC。

4.如權利要求3所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，其特征在于，式(13)化合物的制備方法為：果膠與醇反應后得到酯化果膠，再與氨基取代的C₂-C₄的醇反應生成酰胺后再與二(4-硝基苯基)碳酸酯反應即得式(13)化合物。

5.如權利要求3所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，其特征在于，式(9)化合物的制備方法為：式(5)化合物與阿霉素在堿性試劑存在的條件下反應得式(6)化合物，式(6)化合物在哌啶存在的條件下脫保護得式(7)化合物，式(7)化合物再與R₁-b-COOH反應得式(8)化合物，式(8)化合物在哌啶存在的條件下脫保護得化合物(9)；式(5)化合物為R₁-c-PABC，式(6)化合物為R₁-c-PABC-e，式(7)化合物為c-PABC-e，式(8)化合物為R₁-b-c-PABC-e，R₁為保護基團；R₁為芴甲氧羰基Fmoc。

6.如權利要求5所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，其特征在于，式(5)化合物的制備方法為：式(3)化合物在縛酸劑存在下與對氨基芐醇反應得到式(4)化合物，式(4)化合物在堿性試劑存在的條件下與二(4-硝基苯基)碳酸酯反應得到式(5)化合物；式(3)化合物為R₁-c-OH，式(4)化合物為R₁-c-PABOH ，PABOH為4-(羥甲基)苯基氨基。

7.如權利要求6所述的果膠-阿霉素軛合物的制備方法，其特征在于，所述式(3)化合物的制備方法為：式(1)化合物在NHS和DCC存在下反應得到式(2)化合物，式(2)化合物在堿性試劑存在下與氨基酸反應得到式(3)化合物；式(1)化合物為R₁-c₁-OH，式(2)化合物為R₁-c₁-OSu；c₁為val。

8.一種如權利要求1所述的果膠-阿霉素軛合物用于制備治療癌癥藥物的用途。