[發明專利]紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒及其應用

有效

• 申請號: 201910519358.8
• 申請日: 2019-06-17
• 公開（公告）號: CN112089845B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發明（設計）人: 王永軍;王穎麗;劉洪卓;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K31/704;A61K47/69;A61K47/60;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.紫杉烷類藥物-阿霉素前藥，其特征在于，紫杉烷類藥物和阿霉素直接通過酯鍵、酰胺鍵、腫瘤環境敏感鍵連接，所述的腫瘤環境敏感鍵為pH敏感鍵或氧化、還原敏感鍵，所述的pH敏感鍵為碳酸酯鍵、亞胺鍵、腙鍵、酰腙鍵、肟鍵、縮酮鍵、順烏頭酸苷鍵，所述的氧化、還原環境敏感鍵為硫醚鍵、二硫醚鍵、二硫鍵、縮硫酮鍵或金屬蛋白酶敏感鍵。

2.如權利要求1所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥，其特征在于，通式如下：

其中，

R¹為—CH₂—，—O—或者—NH—中的一種；

R²為—CH₂—，—O—或者—NH—中的一種；

X為S或者—CH₂—中的一種；

Y為OH,Z為(CH₃)CO或者Y為CH₃COO,Z為Ph；

n₁和n₂均為重復單元數，為0-10的整數；優選0-5的整數；更優選0，1，2的整數。

3.如權利要求1或2所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥，其特征在于，選自：

4.如權利要求3所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，

(1)在酯化催化劑A存在下，將紫杉烷類藥物和硫代羥基乙酸酐或者戊二酸酐在有機溶劑中混合反應，得到紫杉烷類藥物前藥中間體1，2，3，4；

(2)在有機溶劑中，將步驟(1)得到的紫杉烷類藥物前藥中間體1，2，3或4和阿霉素混合均勻，并加入有機堿在催化劑B存在下攪拌反應，將中間體1，2，3或4和阿霉素連接在一起，分離純化即得所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥；

5.如權利要求4所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的有機溶劑選自四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環中的任意一種；優選二氯甲烷；所述的酯化催化劑A可選自雙環己基碳酰亞胺、4-二甲氨基吡啶或碳化二亞胺中的任意一種；優選4-二甲氨基吡啶。

6.如權利要求4所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環或二甲基亞砜中的任意一種；優選二氯甲烷；所述的有機堿可選自三乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的任意一種或二者的混合物；優選N,N-二異丙基乙胺；所述的催化劑B選自:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺、碳化二亞胺或1-羥基苯并三唑中的任意一種或任意兩種；優選HBTU。

7.紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒，其特征在于，包括非PEG化修飾的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥納米粒、PEG化修飾的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥納米粒、包載疏水性小分子藥物或疏水性熒光物質的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥納米粒和主動靶向的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥納米粒。

8.如權利要求7所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒，其特征在于，所述的PEG化修飾劑為DSPE-PEG_2k或DSPE-PEG-AA中的一種或兩種，所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥與PEG化修飾劑的比例范圍是：5-50％(w/w)；所述的疏水性小分子藥物或疏水性熒光物質為Ce6或DiR或香豆素6。

9.權利要求1-3任何一項所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥或權利要求7功8所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒在制備抗腫瘤藥物中的應用。

10.權利要求1-3任何一項所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥或權利要求7功8所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒在提高藥物生物利用度中的應用。