[發(fā)明專利]紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910519358.8
• 申請(qǐng)日: 2019-06-17
• 公開（公告）號(hào): CN112089845B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王永軍;王穎麗;劉洪卓;何仲貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/55
• 分類號(hào): A61K47/55;A61K31/704;A61K47/69;A61K47/60;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 沈陽飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域，涉及紫杉烷類藥物?阿霉素前藥自組裝納米粒及其應(yīng)用。具體涉及具有腫瘤組織特異性響應(yīng)的氧化還原敏感紫杉烷類藥物?阿霉素前藥的合成及紫杉烷類藥物?阿霉素前藥自組裝納米粒的制備，及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的紫杉烷類藥物?阿霉素前藥包括碳鏈相連的紫杉烷類藥物?阿霉素前藥、氧化還原敏感硫醚鍵相連的紫杉烷類藥物?阿霉素前藥，其結(jié)構(gòu)通式如下：其中，R¹、R²、X、Y、Z、n₁和n₂如權(quán)利要求和說明書所述。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域，涉及紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒及其應(yīng)用。具體涉及具有腫瘤組織特異性響應(yīng)的氧化還原敏感紫杉烷類藥物-阿霉素前藥的合成及紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒的制備，及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前化療仍然是臨床腫瘤治療的主體，但是，臨床研究表明，單一化療藥物易產(chǎn)生多藥耐藥且對(duì)實(shí)體瘤療效不佳，另外，由于單一化療藥物效果不顯著，導(dǎo)致藥物用量增加或用藥時(shí)間延長(zhǎng)，都將增加藥物的毒副作用。因此，聯(lián)合用藥一直都是臨床上腫瘤化療的主流。同時(shí)使用不同作用機(jī)制的抗癌藥可以分別作用于細(xì)胞代謝或增生過程中的不同環(huán)節(jié)，可殺傷多種不同的腫瘤細(xì)胞，延緩腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生，提高療效。

紫杉烷類藥物(包括紫杉醇和多西他賽)、阿霉素(Doxorubicin,DOX)均是臨床上應(yīng)用最為廣泛的化療藥物，兩者聯(lián)合使用能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，提高抗腫瘤效果，現(xiàn)已作為一線方案用于晚期乳腺癌的治療。由于紫杉醇、多西他賽水溶性極低，導(dǎo)致其市售溶液劑(泰素、泰索帝)中加入大量聚氧乙烯蓖麻油、吐溫和乙醇用作增溶劑，易產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。市售阿霉素一般是水溶性阿霉素鹽酸鹽，臨床上使用阿霉素注射液易產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性、骨髓抑制等毒性。使用紫杉烷類藥物、阿霉素游離藥物毒性大、靶向性低、易誘導(dǎo)多藥耐藥，極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。紫杉烷類藥物和阿霉素也可以共同包載于脂質(zhì)體或聚合物膠束中，也可以一起共價(jià)連接在同一個(gè)高分子聚合物上。但是他們往往載藥量較低、常出現(xiàn)突釋現(xiàn)象或者很難從高分子聚合物上釋放出來，并且兩種藥物釋放速度也不會(huì)一致，導(dǎo)致療效達(dá)不到最佳，因此發(fā)明安全簡(jiǎn)單高效的新方法來共同遞送紫杉烷類藥物和阿霉素是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種可在腫瘤細(xì)胞氧化還原微環(huán)境中選擇釋放紫杉烷類藥物-阿霉素的前藥，具有顯著抑制癌細(xì)胞效果，同時(shí)毒副作用較低。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供制備上述紫杉烷類藥物-阿霉素前藥的方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供上述紫杉烷類藥物-阿霉素前藥自組裝納米粒的制備方法。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供并比較上述不同連接鍵的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥對(duì)藥物釋放速率以及抗腫瘤藥物效果的影響。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：

本發(fā)明所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥中，紫杉烷類藥物和阿霉素直接通過酯鍵、酰胺鍵、腫瘤環(huán)境敏感鍵連接，所述的腫瘤環(huán)境敏感鍵為pH敏感鍵或氧化、還原敏感鍵，所述的pH敏感鍵為碳酸酯鍵、亞胺鍵、腙鍵、酰腙鍵、肟鍵、縮酮鍵、順烏頭酸苷鍵，所述的氧化、還原環(huán)境敏感鍵為硫醚鍵、二硫醚鍵、二硫鍵、縮硫酮鍵或金屬蛋白酶敏感鍵。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥包括碳鏈相連的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥、氧化還原敏感硫醚鍵相連的紫杉烷類藥物-阿霉素前藥，其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，

R¹為—CH₂—，—O—或者—NH—中的一種；

R²為—CH₂—，—O—或者—NH—中的一種；