[發明專利]一種改善肝內膽汁淤積的組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910516740.3
• 申請日: 2019-06-14
• 公開（公告）號: CN110169992B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 韓婕
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K36/708
• 分類號: A61K36/708;A61K47/69;A61K47/32;A61P1/16;A61P1/00;A61K35/745;A61K31/704;A61K31/702;A61K31/352;A61K31/22
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

1.一種用于改善肝內膽汁淤積的組合物，其特征在于，包括以下組分：

(1)腸溶包膜處理的甘草酸鹽衍生物/丁酸甘油酯顆粒；其中，所述的甘草酸鹽衍生物為甘草酸-堿性氨基酸鹽，所述甘草酸鹽衍生物與丁酸甘油酯的質量比為1:0.05-0.5；

(2)復合天然提取物顆粒，包括：黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物、茵陳提取物以及選自槲皮素或二氫槲皮素的槲皮素類化合物；其中，黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物、茵陳提取物、槲皮素類化合物的質量比為1:0.5-2:0.05-0.2；

(3)可選的益生菌活菌干粉制劑；其中，所述益生菌為雙歧桿菌；

其中，所述腸溶包膜處理的甘草酸鹽衍生物/丁酸甘油酯顆粒通過如下步驟制備得到：

(1)將甘草酸與精氨酸/賴氨酸組成的復合氨基酸按照重量比1:0.5-1的比例混合，置于帶有攪拌的反應釜中，加入8-10倍重量的去離子水，加熱至60-70℃，攪拌反應4-6h；將所得反應液蒸發濃縮至30-50wt％，冷卻至室溫，經冷凍干燥得到含有甘草酸氨基酸鹽衍生物的結晶粉末；(2)按重量份計，將丁酸甘油酯1-3份與5倍重量的β-環糊精在室溫下攪拌包合均勻，形成丁酸甘油酯包埋物，然后與制備的甘草酸氨基酸鹽衍生物10-12份混合均勻；(3)基于上述混合原料重量，向其中加入0.5-1倍重量的玉米淀粉，以及0.1-0.2倍質量的微晶纖維素，攪拌均勻，用1-2wt％的羥甲基纖維素鈉溶液制備軟材，在制粒機中制粒，控制粒度約為60目；(4)在包衣機內向所得顆粒噴涂質量分數為1-2wt％的聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯-乙醇腸溶薄膜包衣溶液，其中，薄膜包衣溶液噴涂量為顆粒產品的10-100wt％；然后烘干干燥，40-60目篩分出料，得到包膜處理的甘草酸鹽衍生物/丁酸甘油酯顆粒；

其中，所述復合天然提取物顆粒通過如下步驟制備得到：

(1)按重量份計，取干燥黃杞葉10-20份、制大黃5-10份，粉碎，加入相對于混合物8～10倍重量的體積濃度為60％～90％的乙醇水溶液，加熱回流提取3～4次，每次提取1-2小時，過濾，合并提取液，回收乙醇，濃縮至每g生藥對應1-3mL的藥液濃度，過濾濾取上清液；(2)將所得上清液用大孔吸附樹脂柱進行柱層析純化，用3-4BV去離子水洗滌所述大孔吸附樹脂柱，棄流出液，然后以2-3BV/h的流速進行梯度洗脫，流程如下：用20-25％體積分數的乙醇作洗脫劑洗脫3-4BV，收集洗脫液組分A；再用70-75％的乙醇作洗脫劑洗脫3-5BV，收集洗脫液組分B；最后用95-100％的乙醇作流動相洗脫3BV，收集洗脫液組分C，將洗脫液組分A、B、C合并，減壓濃縮并回收乙醇，濃縮至每g生藥對應1-1.5ml的濃縮液，冷卻；然后將所得濃縮液50-60℃減壓真空干燥，粉碎得到黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物；(3)將所制得的黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物與茵陳提取物、槲皮素或二氫槲皮素粉末產品按照10：2-10：0.1-0.5的重量比混合，得到干粉混合物；基于干粉混合物重量，加入4-5％的羧甲基纖維素鈉，0.5-1倍重量的淀粉，用70-90％的乙醇溶液潤濕制粒，干燥，得到復合天然提取物顆粒。

2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的活菌干粉制劑進一步地包含益生元組分，所述益生元選自低聚果糖、低聚半乳糖中的至少一種；其中，活菌與益生元的質量比為1:10-30；所述雙歧桿菌選自乳雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌。

3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，腸溶包膜處理的甘草酸鹽衍生物/丁酸甘油酯顆粒、復合天然提取物顆粒與益生菌活菌的質量比為1:(0.5-2):(1-15)。

4.如權利要求1-3任一項所述組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)由甘草酸制備甘草酸-堿性氨基酸鹽，并對甘草酸鹽/丁酸甘油酯混合物進行包膜處理；其中，所述甘草酸鹽衍生物與丁酸甘油酯的質量用量比為1:0.05-0.5；

(2)制備黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物；

(3)將比例量的黃杞苷類-大黃蒽醌類復合提取物、茵陳提取物以及槲皮素類化合物及輔料混合均勻，制備軟材并造粒得到復合天然提取物顆粒；

(4)將上述步驟制備的包膜甘草酸鹽衍生物/丁酸甘油酯顆粒、復合天然提取物顆粒以及可選的益生菌干粉制劑按比例量混合復配，從而得到所述的組合物。