[發明專利]拉帕醇納米脂質體制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910515728.0
• 申請日: 2019-06-14
• 公開（公告）號: CN112076157B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 薛明;陳群英;白露;徐平湘;李曉蓉;周雪林
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/122;A61P35/00;A61P1/16
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本發明采用薄膜水合法結合超聲制備拉帕醇納米脂質體。本方法采用脂質體作為載體，以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇2000對此脂質體進行修飾進一步合成制備了拉帕醇脂質體。本申請方法反應簡單快速，無需苛刻的反應條件，原材料結構簡單，便宜且方便易得，所得拉帕醇脂質體粒徑小，包封率高，具有顯著的肝組織和腦組織的靶向性，本發明的脂質體可運用于抗腦膠質瘤和抗肝損傷的生物醫藥科學領域。

技術領域

本發明涉及一種拉帕醇脂質體的合成方法及其在抗腦膠質瘤與抗肝損傷方面的應用，屬于材料和生物醫藥科學領域。

背景技術

拉帕醇，黃色晶體，屬于α(1,4-)型萘醌類化合物。其獨特的α-萘醌環決定了其物理化學性質和生物藥效作用。研究表明，拉帕醇具有多種藥理學作用：抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒和抗腫瘤作用等。然而藥動學研究顯示，拉帕醇具有半衰期短，生物利用度低、腦組織靶向性差和存留時間短等藥動學特點，這在很大程度上限制了拉帕醇的臨床應用。因此研發一種能夠高效靶向目標組織，延長體循環時間，降低對正常組織毒性的新劑型是拉帕醇研發的新策略。

脂質體(liposomes)是由磷脂和膽固醇構成的人工雙層膜微型泡囊體，因其與細胞膜結構相似，具有很好的生物相容性。實驗證明，脂質體可促使藥物大分子順利通過細胞膜，促進藥物的滲透吸收，適當的表面修飾使它對特定器官或病灶具有明顯的靶向作用，故脂質體是一種良好的納米載藥遞送系統。文獻報導，經聚乙二醇(PEG)修飾的脂質體可以極大地延長藥物在體內的存留時間，明顯提高藥物的生物利用度，降低對正常組織的暴露，進而提高藥物臨床療效，減少毒副作用。

發明內容

本發明實驗證明，拉帕醇對惡性膠質瘤有增殖抑制作用，對肝臟損傷模型具有保護作用，且具有作用確切、毒副作用低、價格適宜等特點。

本發明的目的是采用薄膜水化法結合超聲制備拉帕醇納米脂質體，并在抗惡性膠質瘤的增殖抑制作用和抗肝損傷方面的應用。實驗證明，拉帕醇脂質體對惡性膠質瘤有增殖抑制作用，對乙酰氨基酚引起肝臟損傷具有保護作用，且具有作用確切、毒副作用低、價格適宜等特點。

為實現上述目的，本試驗采用的技術方案是將卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG2000-Mal以及拉帕醇溶于二氯甲烷中混合，薄膜水化法結合探頭超聲，然后采用過濾膜的方法純化樣品，除去反應體系中未包裹進脂質體的拉帕醇，得到最終產物。所得拉帕醇脂質體的粒徑小，Zeta 電位較大，體系穩定，包封率高，具有良好的緩釋能力，已顯著地提高了拉帕醇的血漿半衰期和生物利用度；可顯著地靶向肝組織和腦組織，可用于肝損傷和腦膠質瘤疾病的預防治療。

具體實施方法

1.本發明的一個目的是提供一種制備拉帕醇脂質體的方法，包括以下步驟：將卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG₂₀₀₀-Mal以及拉帕醇溶于二氯甲烷中混合，薄膜水化法結合探頭超聲。

具體的，所述卵磷脂為大豆來源的；

具體的，所述合成的時間為20分鐘；所述加熱的溫度為40℃；

具體的，所述卵磷脂與所述拉帕醇的摩爾比為20:1-100:1；優選100:1；

具體的，所述卵磷脂與所述膽固醇的摩爾比為8:1-32:1；優選16:1；

具體的，所述卵磷脂與所述DSPE-PEG₂₀₀₀-Mal的摩爾比為34:1-102:1；優選34:1；

具體的，所述探頭超聲時間為5-15分鐘；優選15分鐘；

具體的，所述濾膜孔徑為100-450nm；優選220nm。

2.本發明的另一個目的是提供所述方法制備得到的得到一種粒徑小于100nm，包封率大于 90％的拉帕醇脂質體。