[發明專利]一種纈沙坦的制備方法

在審

• 申請號: 201910508659.0
• 申請日: 2019-06-13
• 公開（公告）號: CN112079788A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 姚成志;郭少征;潘啟嬌;王邦鳳;周廣軍;劉文金;孫海濤;寧方青
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 裴金華

本發明涉及一種纈沙坦的制備方法，步驟包括：使用復合催化劑在非親水性有機溶劑中催化聯苯氰基化合物（Ⅱ）與疊氮化合物合成纈沙坦甲酯，然后在堿性條件下水洗除去催化劑和疊氮酸無機鹽，有機相再在堿性條件下水解反應，反應結束分去甲苯層，水層酸化然后乙酸乙酯萃取，冷卻結晶得纈沙坦粗品，本發明提供的方法避免了疊氮化鈉在淬滅的過程中產生的基因毒性雜質NDMA、NDEA和潛在基因毒性雜質V320等雜質，且工藝操作簡單方便，連續性好，溶劑回收率高，產品收率高，產品純度好，降低了生產成本，提高了產品的市場競爭能力，具有較高的工業化價值。

（一）技術領域

本發明涉及藥物及藥物中間體合成領域，具體涉及一種纈沙坦制備方法。

（二）背景技術

纈沙坦（Valsartan），化學名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸，具有降血壓效果持久穩定，副作用少以及能與其他沙坦類藥物聯合使用等優點，是一種臨床上使用廣泛的抗高血壓藥物。纈沙坦結構式如下所示：

國內外公開的有關很多有關纈沙坦合成的文獻和專利，主要有兩種路線： 1）、后環合路線，Arlesheim等報道的以2^，-氰基-4-甲酰基聯苯為原料，與L-纈氨酸芐酯的對甲苯磺酸鹽經還原胺化反應，正戊酰化反應，成四氮唑環，去保護得纈沙坦。該方法的缺點主要是：①需要采用三烷基疊氮化錫與氰基在120～140℃下反應生成四氮唑，三烷基疊氮化錫毒性很大；②采用催化加氫的方法脫去芐基保護基，需要加氫設備。2）、后環合路線，Donatienne等報道以四氮唑被保護過的2^，-四氮唑基-4-甲酰基聯苯為原料，與L-纈氨酸或其衍生物縮合生成席夫堿，再經催化加氫或金屬氫化物還原，所得仲胺與正戊酰氯在水存在下進行酰化反應，最后得到纈沙坦。該方法的缺點：①2^，-四氮唑基-4-甲酰基聯苯(或四氮唑被保護的2^，-四氮唑基-4-甲酰基聯苯)需要另行制備，原料成本高；②需要采用催化加氫或金屬氫化物還原席夫堿；③正戊酰化反應中，水的存在一方面可提高纈沙坦的光學活性，但同時也導致正戊酰氯的部分水解，所得副產物正戊酸影響產品纈沙坦的純化。

纈沙坦藥物分子中聯苯四氮唑的合成是纈沙坦合成工藝中的關鍵步驟，在工業化生產中通常采用聯苯氰基化合物（Ⅱ）與疊氮化合物在Lewis酸催化下進行環加成反應合成聯苯四氮唑環（Ⅲ），商業化生產路線如下式所示：

在聯苯四氮唑環合反應中親油性脂類化合物纈沙坦氰基中間體(II)和親水性無機鹽類疊氮化合物進行不均相反應，為了提高反應收率通常采用DMF，DMAC，NMP，二乙二醇二甲基醚等極性非親水性有機溶劑，同時使用過量的疊氮化合物，反應結束后需要使用到亞硝酸鈉或次氯酸鈉等氧化劑對疊氮化和物進行無害化淬滅處理；這樣的工藝操作存在兩個缺點，一是疊氮化合物的淬滅過程中不可避免的會有一定量的基因毒性雜質（NDMA和NDEA）和潛在基因毒性雜質V320產生；二是極性有機溶劑在水相難以回收和處理，同時也會帶走一部分產品造成產率下降；因此，開發一種具有高收率、三廢少且不含NDMA、NDEA和V320等雜質的纈沙坦制備工藝是非常有必要的。

（三）發明內容

本申請發明人在研究上述纈沙坦四氮唑環合反應，針對以往纈沙坦四氮唑環合的兩個重要缺點，設計使用復合催化劑在非親水性有機溶劑中催化聯苯氰基化合物（Ⅱ）與疊氮酸無機鹽的四氮唑環合反應，然后在堿性條件下水洗除去催化劑和疊氮酸無機鹽，有機相堿性條件下水解后分去甲苯層，水層酸化然后乙酸乙酯萃取，冷卻結晶得纈沙坦粗品，本發明溶劑回收率高，操作簡單方便，產品收率高且不含NDMA、NDEA和V320等雜質，具有較高的工業化價值。

本發明公開了一種纈沙坦的制備方法，包括如下步驟：