[發明專利]一種纈沙坦的制備方法

在審

• 申請號: 201910508659.0
• 申請日: 2019-06-13
• 公開（公告）號: CN112079788A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 姚成志;郭少征;潘啟嬌;王邦鳳;周廣軍;劉文金;孫海濤;寧方青
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 裴金華

1.一種纈沙坦的制備方法，包括如下步驟：

（1）中間體纈沙坦甲酯 (Ⅲ)的制備

將纈沙坦腈基化合物(II)溶于非親水性有機溶劑中，然后分批依次加入疊氮化合物、Lewis酸和相轉移催化劑，進行四氮唑環合反應，反應結束后，冷卻加水，再加入無機堿，堿水洗滌，得到中間體纈沙坦甲酯 (Ⅲ)的反應混合物；

（2）纈沙坦粗品的制備

向中間體纈沙坦甲酯(Ⅲ)的反應混合物中加入堿液，加熱攪拌進行水解反應，反應結束，得纈沙坦粗品；

（3）纈沙坦成品的制備

將纈沙坦粗品加入到乙酸乙酯中，升溫攪拌至溶清，然后攪拌降溫析晶，離心，干燥，得到纈沙坦成品；

反應路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中步驟（1）中，所述的疊氮化合物選自疊氮化鈉，疊氮化鉀，疊氮化鋰及疊氮化鋅中一種或其任意組合。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的Lewis酸選自氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅，三氟甲磺酸鋅，乙酸鋅，三氟乙酸鋅，疊氮化鋅中一種或其任意組合，其用量為0.5～2當量。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的溶劑選自甲苯，二甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，氯苯和二氯苯中一種或其任意組合。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的相轉移催化劑選自三乙胺，三正丁胺，四甲基乙二胺，四甲基丙二胺，DMF和DMAC等中一種或其任意組合，其用量為0.5～2當量。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的四氮唑環合反應溫度為70～150℃，反應時間為10～60小時。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的無機堿選自氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和氨水中一種或其任意組合。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的堿水洗滌的pH值為8～12。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述的堿液選自氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀以及碳酸鈉中一種或其任意組合的水溶液，濃度為1～20wt%，其用量為1～5當量。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述的纈沙坦甲酯（Ⅲ）的水解反應溫度為10～60℃，反應時間為1～6小時。