[發明專利]4-取代-2-甲酰胺喹唑啉類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910506523.6
• 申請日: 2019-06-12
• 公開（公告）號: CN110105291A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 馬淑濤;顧新杰
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D413/04;C07D413/14;A61K31/5377;A61P31/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發明提供4?取代?2?甲酰胺喹唑啉類化合物及其制備方法和應用，該類化合物其具有式(I)所示結構；其中，其中，R¹選自直鏈或支鏈仲胺基、直鏈或支鏈叔胺基、飽和或不飽和環胺基、芳胺基、直鏈或支鏈烷氧基、含有一個或多個雜原子的五元或六元芳雜環或脂肪雜環中的一種或多種；其中，所述雜原子可以相同或不同，選自N、O、S；n取自0?8的整數；R2選自苯基、取代苯基、芳雜基和取代芳雜基；或者，式(I)所示化合物的異構體或溶劑化合物或可藥用鹽。該類化合物對具有良好的抗菌增效活性和外排抑制活性。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及4-取代-2-甲酰胺喹唑啉類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

自上世紀以來，各種抗菌藥物的不斷出現和進展，極大程度上降低了人類的死亡率并保障了人類的生存。隨著科技的發展和進步，抗菌藥物的臨床應用，徹底改變了傳染疾病的治療和防預，同時為腫瘤化療與器官移植等醫療手段的應用提供了必要的醫療保障。抗菌藥物的應用提高了人類的生活質量，為延長壽命做出了卓越貢獻。然而，隨著抗生素在全球范圍內的長期使用以及濫用，導致了細菌耐藥性的不斷出現及日漸惡化。多重耐藥菌株以及超級細菌的出現，發展和傳播，已經嚴重威脅到了人類的生命健康安全。ESKAPE病菌，包括：屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌，在全球內的流行傳播使得目前常規抗菌藥物對此類病菌所導致的感染性疾病的治療效果不斷減弱甚至喪失，使得感染病所致死亡率逐年攀升。該臨床治療難題被認為是二十一世紀人類公共衛生健康的巨大威脅。其中，多重耐藥的革蘭氏陰性菌，因其更為復雜的細胞壁結構，使得治療更為棘手。如大腸埃希菌，在ICU中常引發病人身體各個部位嚴重感染，且多重耐藥率高達44％，是當今臨床治療上最為棘手的條件致病菌之一。針對多藥耐藥細菌的新型抗菌藥物研發滯緩也為加劇了感染疾病的防治挑戰。因此，具有新型作用機制的抗菌藥物或可增加傳統抗菌藥物抗菌效力的協同劑的開發研究已迫在眉睫。

外排泵是一類廣泛存在于微生物細胞膜上的轉運蛋白，是一類能量依賴型的轉運蛋白，可以泵出對細菌有害的物質，從而起到一種自我保護的作用。外排泵識別和外排的底物廣泛，包括抗菌劑(氯霉素，氟喹諾酮類，四環素類，β-內酰胺類和大環內酯類等)以及一些染料，去污劑和消毒劑。外排泵的過度表達會使得進入菌體內的抗菌藥物不斷地被泵出細胞外，細胞內的藥物濃度不斷降低，使到達作用靶位的藥量減少，不足以起到抑制或殺滅細菌的作用，從而導致細菌耐藥性的產生。研究表明，AcrAB-TolC是革蘭氏陰性菌中最重要的外排泵，可以介導格蘭陰性菌的高水平耐藥。在AcrAB-TolC外排系統中，AcrB蛋白主要負責底物的識別及能量的轉導，這使其在外排系統中發揮決定性作用，因此抑制AcrB的相關功能似乎是增強現有抗抗菌劑效能的有效方法。此外，外排泵抑制劑是新興的替代療法，它可以恢復或提高傳統抗生素的抗菌活性并控制細菌耐藥性的傳播，是現如今對抗細菌多重耐藥以及治療耐藥細菌感染的新思路。研究證明，外排泵抑制劑可以提高細菌細胞內藥物積聚濃度從而逆轉耐藥水平，擴大抗菌譜，而且外排泵抑制劑能夠顯著降低耐藥突變菌株的發生率。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一類新穎的2-甲酰胺-4-取代喹唑啉類化合物及其制備方法和應用，該類化合物能夠有效抑制細菌外排泵，本發明對過表達AcrB的革蘭陰性菌做了體外抗菌增敏活性研究，發現本發明的化合物顯示出較好的抗菌增敏活性和外排抑制活性。

具體地，本發明是通過以下技術方案實現的：

在本發明的第一方面，本發明提供了一類2-甲酰胺-4-取代喹唑啉類化合物或其異構體或溶劑化合物或可藥用鹽，其具有式(I)所示結構：

其中，其中，R¹選自直鏈或支鏈仲胺基、直鏈或支鏈叔胺基、飽和或不飽和環胺基、芳胺基、直鏈或支鏈烷氧基、含有一個或多個雜原子的五元或六元芳雜環或脂肪雜環中的一種或多種；其中，所述雜原子可以相同或不同，選自N、O、S；n取自0-8的整數；R²選自苯基、取代苯基、芳雜基和取代芳雜基。