[發明專利]一種綠色簡便制備α-細辛腦工藝

在審

• 申請號: 201910506042.5
• 申請日: 2019-06-12
• 公開（公告）號: CN110128248A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 侯士法
• 申請（專利權）人: 承德石油高等專科學校
• 主分類號: C07C43/215
• 分類號: C07C43/215;C07C41/18
• 代理公司: 昆明合眾智信知識產權事務所 53113
• 代理人: 張璽

本發明涉及醫藥技術領域，特別是指一種綠色簡便制備α?細辛腦工藝。以1,2,4?三甲氧基苯為原料，包括酰化反應、還原反應和脫水反應三個步驟。通過本發明所提出的制備工藝制備α?細辛腦，總收率可達62.3％以上，另外，所有有機溶劑均可重復循環使用，具有成本低、污染少、操作安全簡便、收率高等優點。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是指一種綠色簡便制備α-細辛腦工藝。

背景技術

α-細辛腦最早發現于天南星科植物石菖蒲的揮發油中。化學名稱為E-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。經提取分離和藥理研究發現其具有抗心肌缺血、止咳去痰、抗驚厥、抗潰瘍、抗癌、抗血小板、抗癲癰等多種藥理活性，并且具有祛風散寒，通竅止痛，溫肺化飲的功效。臨床上己經廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癰大發作等疾病，尤其是對于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性發作的治療具有顯著效果。但由于中藥資源有限且其含量很低，成份復雜導致提取純品困難，同時也極易混入黃梓醚等致癌物質，因此，人工合成成為該原料藥的主要來源。

王植才等人(有機化學，1990，10，350-352)以1,2,4-三甲氧基苯為原料制取1,2,4-三甲氧基苯甲醛，后者與格氏試劑乙基溴化鎂反應10小時，生成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙醇，再用對甲苯磷酸脫水合成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙烯基苯。此方法的缺點在于制備格氏試劑不便，反應過程需無水操作，且產率不高。

石衛兵專利(公開號CN101492351)公開以1,2,4-三甲氧基苯為原料與路易斯酸三氯鋁、氯化鋅等催化劑作用下與酰氯或酸酐發生酰化反應制得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再與氫化鋁鋰等還原劑發生還原反應，最后與醋酸酐脫水反應制得目標產物。此工藝所使用的試劑價格較高，各步反應需要加熱，且脫水反應溶劑無法直接重復利用。

陸超專利(申請公布號CN102199077A)公布以1,2,4-三甲氧基苯為原料與丙酸酐在催化劑三氯鋁/氯化鋅復合催化劑作用下制備2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再與硼氫化鈉還原劑發生還原反應，再以硫酸銅/銅粉作脫水催化劑在乙酸酐介質中制得目標產物。此工藝所使用的溶劑量大，價格較高，各步反應處理繁雜，且脫水反應溶劑無法直接重復利用。

黃正良專利(公開號CN108727168A)報道以2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇為原料，在氮氣保護下以丙酸酐、丙酸、丙酸與丙酸酐的混合液作脫水劑，丙酸鈉或丙酸鉀作催化劑制備目標產物。此方法產生大量有機酸，后處理困難。

針對上述在α-細辛腦制備過程中的缺陷，本發明以1,2,4-三甲氧基苯為原料，經過丙酰化、還原和脫水反應制得目標產物，與現有工藝相比，具有原料、溶劑價廉易得，反應條件溫和，中間體產物不必干燥及純化，所有有機溶劑可重復循環使用，成本低、污染少、操作安全簡便、收率高等優點。

發明內容

本發明提出一種綠色簡便制備α-細辛腦工藝，克服了現有技術中的不足，提供一種操作簡單、節能環保、綠色高效、成本低廉、溶劑使用量小、且可回收重復使用的α-細辛腦制備工藝。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種綠色簡便制備α-細辛腦工藝，以1,2,4-三甲氧基苯為原料，包括酰化反應、還原反應和脫水反應三個步驟，所述三個步驟具體如下：

(1)酰化反應：將1,2,4-三甲氧基苯、丙酰氯依次加入溶劑二氯甲烷中，降溫至10℃以下，分多次加入無水三氯化鋁催化劑，控制溫度低于20℃，加畢在室溫攪拌反應。待TLC檢測反應產物濃度穩定后，出料至冰水中，分出油相、水相，用水洗滌油相得水洗液和油相，水洗液與水相合并后用二氯甲烷萃取，所得萃取相再用水洗滌后與油相合并，加入干燥劑A，1小時后再加入干燥劑B，過濾去除干燥劑，蒸餾有機相去除溶劑，得產品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮及回收溶劑。回收溶劑可重復用于萃取水相，或加入干燥劑C，直接重復用于本反應；