[發(fā)明專利]仿真胃癌二線治療的人源化腫瘤模型平臺的應(yīng)用方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910505329.6
• 申請日: 2019-06-12
• 公開（公告）號: CN110379519A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 滕斐;徐農(nóng);滕理送;曹江;王浩浩;余雄飛;毛晨宇;鄧晶;蔣海萍
• 申請（專利權(quán)）人: 滕斐
• 主分類號: G16H50/50
• 分類號: G16H50/50;G16H20/00;G16H50/20;A61K49/00
• 代理公司: 浙江永鼎律師事務(wù)所 33233
• 代理人: 陸永強(qiáng)

本發(fā)明公開了一種仿真胃癌二線治療的人源化腫瘤模型平臺的應(yīng)用方法，步驟如下：建立能代表胃癌群體基本特征的胃癌PDX模型100例，以NS和一線化療藥物卡培他濱、順鉑、卡培他濱+順鉑進(jìn)行藥敏篩選，獲得一線化療失敗的胃癌PDX模型X例；再以NS；紫杉醇+NS、紫杉醇+Bevacizumab類似物和ramucirumab+紫杉醇；伊立替康+NS、伊立替康+Bevacizumab類似物和伊立替康+ramucirumab進(jìn)行二線治療藥物實(shí)驗，比較胃癌治療的療效、副反應(yīng)和生存情況分析；并獲得Bevacizumab類似物的藥效表型數(shù)據(jù)。本發(fā)明可以為臨床Bevacizumab類似物治療胃癌的最佳策略選擇提供依據(jù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及一種仿真胃癌二線治療的人源化腫瘤模型平臺的應(yīng)用方法。

背景技術(shù)

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，目前全球胃癌發(fā)病率居第5位，死亡率居第3位，每年約有95.1萬新發(fā)病例及72.3萬死亡病例。超過一半的新發(fā)病例發(fā)生在東亞地區(qū)，僅中國就占42%，每年約有40.4萬新發(fā)病例約28.7萬死亡病例，發(fā)病率與死亡率分別居第2位和第3位[1]。近三十年來胃癌發(fā)病率和死亡率在逐漸下降，但近端胃和胃食管交界區(qū)的腺癌明顯增加，彌漫型胃癌呈上升趨勢。此外缺乏成熟的早期篩查體系，中國早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率仍然較低，大多患者確診時為進(jìn)展期胃癌，其中III-IV期病例超過60%，胃癌仍是嚴(yán)重影響人類健康的常見惡性腫瘤。

胃癌診斷時或根治性手術(shù)切除后復(fù)發(fā)大約有三分之二的患者屬于晚期，需要內(nèi)科藥物治療。細(xì)胞毒化療能延長生存期（OS）和改善癥狀，但晚期胃癌一線治療沒有全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，二線治療可延長OS，多線治療的尚無共識。常用的藥物治療方案客觀緩解率在30%~40%左右，中位OS為7.9~14.1個月[2]，化療療效已經(jīng)到達(dá)平臺期。

腫瘤在生長、轉(zhuǎn)移過程中，對新生的血管有明確的依賴性，一方面:由于腫瘤細(xì)胞不斷的異常增殖，導(dǎo)致需要更多的營養(yǎng)成分與氧氣，這就需要通過新生血管從宿主向腫瘤組織輸送，另一方面腫瘤組織也不斷的通過血管向宿主輸送腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而形成腫瘤病灶向處轉(zhuǎn)移的能力［2］。因此針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體VEGFR2的靶向抗腫瘤藥物，也是胃癌分子靶向治療的研究熱點(diǎn)之一。

阿帕替尼(Apatinib)是我國自主研制的靶向治療胃癌的新藥，是一種血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFＲ-2)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可通過高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFＲ-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的，其II期臨床試驗已2013年在JCO上發(fā)表［3］。2014年阿帕替尼的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期試驗［4］研究結(jié)果顯示:治療組和安慰劑組的客觀緩解率(ORR)分別為2.84%和0.00%，與安慰劑組對比，阿帕替尼組的中位總生存期(mOS)顯著延長(195dvs140d，HR=0.71，95%CI:0.54～0.94，P＜0.016)，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)也顯著延長(78d和53d，HR=0.44，95%CI:0.33～0.61，P＜0.0001)。安全性方面，阿帕替尼一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)都可以通過劑量中斷或減量來處理，超過2%的病人發(fā)生的3/4級不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、乏力、厭食、轉(zhuǎn)氨酶升高。作為全球第一個在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，阿帕替尼被推薦用于晚期胃癌化療藥物耐藥的后線治療，可明顯延長生存期［3］。