[發明專利]一種伏硫西汀的制備方法

在審

• 申請號: 201910503822.4
• 申請日: 2019-06-10
• 公開（公告）號: CN110054600A
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 郭曉;劉群;桑偉;屈愛存;孫會鳳
• 申請（專利權）人: 山東京衛制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻;趙斌

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種伏硫西汀的制備方法。其制備步驟包括：2?溴碘苯和2,4?二甲基苯硫酚縮合生成中間體1；中間體1與N?苯氧羰基哌嗪和叔丁醇縮合生成了中間體2；中間體2中的N?Boc?伏硫西汀脫除Boc保護基再經堿化游離生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品經成鹽純化再堿化游離得到伏硫西汀。本發明原料簡單易得，產品收率高、純度高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種伏硫西汀的制備方法。

背景技術

伏硫西汀(Vortioxetine)是治療抑郁癥的新藥，由丹麥靈北制藥(Lundbeck)和日本武田制藥(Takeda)聯合研發，于2013年9月30日由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁癥(MDD)的治療。

伏硫西汀主要通過增加中樞神經系統(CNS)的五羥色胺(5-HT)濃度發揮抗抑郁作用，與其他選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIS)或五羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIS)相比，沃替西汀對去甲腎上腺素和多巴胺能神經元幾乎沒有影響。多項臨床試驗表明沃替西汀對于治療MDD有較好的有效性、安全性和耐受性。

根據伏硫西汀的分子結構，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪環的形成，以及官能團生產方法和引入次序對整個工藝和后處理影響至關重要。目前，伏硫西汀的主要合成路線，包括以下幾種：

1、專利CN102617513B中報道了一種伏硫西汀的制備方法。在鈀和膦配體催化下2-溴碘苯與2,4-二甲基苯硫酚反應，再與Boc保護的哌嗪偶聯，隨后脫保護得到伏硫西汀。該反應兩步都使用到了昂貴的鈀催化劑和膦配體，雖采購方便，但生產成本較高；偶聯步驟反應時間長，且收率較低。

在鈀和膦配體催化下2-溴碘苯與2,4-二甲基苯硫酚和Boc保護的哌嗪偶聯反應，隨后脫保護得到伏硫西汀。偶聯步驟反應時間長，且收率較低，副反應雜質較多，產物純度較低。

2、專利CN102617513B中報道了一種伏硫西汀的制備方法。在鈀和膦配體催化下2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和哌嗪偶聯得到伏硫西汀。該反應雖然路線縮短，但苯環上兩個不同的鹵素除了與2,4-二甲基苯硫酚反應外同時還會與哌嗪發生競爭反應，副反應雜質較多，難以純化，不可避免地會影響收率。

3、專利CN104011034B中報道了一種伏硫西汀的制備方法。在鈀和膦配體催化下2-溴苯硫酚與2,4-二甲基碘苯和哌嗪偶聯得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚與2,4-二甲基碘苯和哌嗪之間可發生多種取代反應，副反應雜質較多，難以純化，不可避免地會影響收率。同時，2-溴苯硫酚與2,4-二甲基碘苯價格都特別昂貴，采購困難，工業化成本太高。

4、Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206-3221中報道了伏硫西汀的一種制備方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯與2,4-二甲基苯硫酚在鈀催化劑和膦配體的存在下反應，得到Boc-保護的伏硫西汀。最后使用鹽酸脫除Boc保護基，得到伏硫西汀鹽酸鹽。該路線起始物料采購困難，難以實現工業化。

5、專利CN1319958C中報道了一種伏硫西汀的制備方法。鄰二氯苯的環戊二烯鐵絡合物、樹脂負載的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚經親核取代、光照解絡合、樹脂裂解等反應得到伏硫西汀。該方法是反應固相合成，反應起始物料較難購買，反應后處理復雜，且收率極低，很難實現工業化。