[發明專利]一種伏硫西汀的制備方法

在審

• 申請號: 201910503822.4
• 申請日: 2019-06-10
• 公開（公告）號: CN110054600A
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 郭曉;劉群;桑偉;屈愛存;孫會鳳
• 申請（專利權）人: 山東京衛制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻;趙斌

1.一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，其反應路線如下：

其制備步驟包括：

1)2-溴碘苯(式II)和2,4-二甲基苯硫酚(式III)縮合生成中間體1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；反應條件為堿性條件，質子溶劑，銅催化；該反應過程中不使用任何配體和相轉移催化劑生成中間體1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；

2)中間體1與N-苯氧羰基哌嗪(式V)和叔丁醇(式VI)縮合生成了中間體2，即N-Boc-伏硫西汀(式VII)和伏硫西汀(式I)混合物；反應過程為堿性條件，溶劑為非質子溶劑，催化劑為鈀催化劑和膦配體，加熱；

3)在酸性條件下，中間體2中的N-Boc-伏硫西汀(式VII)脫除Boc保護基再經堿化游離生成伏硫西汀粗品(式I)。

2.根據權利要求1所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，其制備步驟還包括：4)伏硫西汀粗品經與酸成鹽純化再堿化游離得到伏硫西汀(式I)。

3.根據權利要求1所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟1)中2-溴碘苯，2,4-二甲基苯硫酚，銅催化劑與堿的投料摩爾比為1：1.0～1.5：0.05～0.2：1.0～4.0。

4.根據權利要求1所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的堿選自下列一種或任意幾種的組合：叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉；所述的質子性溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：異丙醇、乙醇、叔丁醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、正戊醇；所述的銅催化劑選自下列一種或任意幾種的組合：碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、硫酸銅。

5.根據權利要求1或3或4所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的堿為叔丁醇鉀；所述的質子性溶劑選自下列一種：異丙醇、乙醇；所述的銅催化劑為碘化亞銅；其中，2-溴碘苯：2,4-二甲基苯硫酚：碘化亞銅：叔丁醇鉀＝1：1.2：0.1：2.0。

6.根據權利要求1所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟2)中間體1，N-苯氧羰基哌嗪，鈀催化劑，膦配體與堿的投料摩爾比為1：1.0～1.5：0.005～0.035：0.015～0.105：2.0～8.0；所述加熱溫度范圍為95℃～111℃。

7.根據權利要求1所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟2)中的堿選自下列一種或任意幾種的組合：叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鎂、叔丁醇鋁、叔丁醇鋇、叔丁醇鋯、叔丁醇錫；所述的非質子性溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：甲苯、二甲苯、苯；所述的鈀催化劑選自下列一種或任意幾種的組合：雙(二亞芐基丙酮)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀、氯化鈀；所述膦配體選自下列一種或任意幾種的組合：外消旋2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯苯、雙(2-二苯基膦苯基)醚、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、三苯基膦。

8.根據權利要求1或6或7所述的一種伏硫西汀的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的堿為叔丁醇鈉；所述的非質子性溶劑為甲苯；所述的鈀催化劑選自下列一種：雙(二亞芐基丙酮)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀；所述膦配體為外消旋2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯苯；其中，按照摩爾比，中間體1：N-苯氧羰基哌嗪：雙(二亞芐基丙酮)鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀：外消旋2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯苯：叔丁醇鈉＝1：1.3：0.0075：0.0225：6.0；所述加熱溫度范圍為105℃～111℃。