[發明專利]一種注射用拉喹莫德膠束凍干制劑及制備方法、拉喹莫德注射制劑

有效

• 申請號: 201910490932.1
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN110193014B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 徐荷林;王麗芬;姚情;趙應征
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/34;A61K47/40;A61K31/4704;A61P37/02;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 溫州名創知識產權代理有限公司 33258
• 代理人: 陳加利

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種注射用拉喹莫德膠束凍干制劑及制備方法、拉喹莫德注射制劑。本發明利用兩親性嵌段聚合物形成的膠束包裹以分子或無定或微晶形式的拉喹莫德，之后嵌入β?環糊精衍生物至膠束親水外殼，利用凍干燥技術，制備凍干制劑，該膠束凍干粉末制劑復水后膠束形態與粒徑不會發生改變，該凍干制劑以無菌凍干粉末保存，既能顯著提高載拉喹莫德的膠束貯存穩定性，又能使其應用時用生理鹽水或葡萄糖溶液復溶和稀釋后不產生沉淀、長時間保持澄清溶液狀態，減少臨床用藥的不安全因素，且具有較高的載藥量，較好的穩定性，臨床可供肌肉或靜脈注射使用，該納米膠束凍干制劑制備方法簡單、重現性好，容易實現大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種注射用拉喹莫德膠束凍干制劑及制備方法、拉喹莫德注射制劑。

背景技術

拉喹莫德化學名為N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(CAS號248281-84-7)，熔點為275℃，難溶于水，化學結構如下：

。

拉喹莫德一種口服免疫調節劑，已經證實其在各種實驗性發炎性/自身免疫性動物模型中的治療作用，所述動物模型如實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、用于多發性硬化(MS)的動物模型、用于發炎性腸病的葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎、用于I型糖尿病(IDDM)的非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠、用于格林-巴利綜合癥(Guillain-BarreSyndrome)的實驗性自身免疫性神經炎(EAN)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、狼瘡關節炎、克羅恩病(Crohn'sDisease)和類風濕性關節炎。拉喹莫德是經Ⅱ期臨床試驗證明口服有效的用于治療多發性硬化癥免疫調節藥。與治療多發性硬化癥的其他藥物如干擾素、米托蒽醌相比，拉喹莫德使用方便、不良反應較弱等優點。

拉喹莫德以口服固體制劑為其臨床應用劑型，其脂溶性高，吸收迅速，口服生物利用度可達82-95%。但拉喹莫德在水中溶解度低，僅有10μg/mL，難以制備成快速起效的溶液型注射劑型，限制其在臨床應用。為了增加其水溶性，U.S.專利號6077851公開了拉喹莫德的合成及其鈉鹽的制備。另外，中國專利（專利公開號為CN104955522A）公開了將拉喹莫德與葡甲胺、氫氧化膽堿、L-賴氨酸制備成拉喹莫德胺鹽，提高其在水中溶解性，但該工藝繁瑣，需要重結晶等純化處理。

兩親性嵌段聚合物分子中具有疏水鏈段又有親水鏈段，在水中能自發組裝成膠束，對難溶性藥物具有很好的增溶作用，已成為難溶性藥物注射劑配方的常用輔料。Genexol-PM是以兩親性嵌段聚合物mPEG2000-PLA1750為載體，增溶紫杉醇制備而成的“殼-核”結構的納米膠束制劑，目前在韓國已經上市。但聚合物膠束制劑臨床應用存在載藥穩定性差，凍干復水性能差等缺陷。中國專利（專利公開號為CN104997758A）利用PEG-PLA/VitaminE-TPGS制備的混合膠束雖能使紫杉醇的載藥量高達到35%(w/w)，但凍干成粉末后仍然存在形態改變，藥物晶型析出等缺陷。

發明內容

本發明旨在提供一種注射用拉喹莫德膠束凍干制劑及制備方法、拉喹莫德注射制劑，該膠束制劑能解決目前生拉喹莫德水溶性差，難以制備成溶液型注射劑的缺陷，為臨床疾病治療需要提供快速起效的劑型。

本發明所采取的技術方案如下：一種注射用拉喹莫德膠束凍干制劑，其中包括由兩親性聚乙二醇嵌段聚合物，拉喹莫德和β-環糊精衍生物組成的凍干粉末。

所述兩親性聚乙二醇嵌段聚合物為聚乙二醇單甲醚與聚乳酸的嵌段共聚物(mPEG-PLA)、Solutol HS-15、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)中的任意一種或多種混合物。

所述β-環糊精衍生物為β-環糊精、羥丙基β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精中的任意一種或多種混合物。

所述的兩親性聚乙二醇嵌段聚合物，拉喹莫德和β-環糊精衍生物的質量的比為100：1～20：100～500。