[發(fā)明專利]雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物及其制備與應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN110156817A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盛春泉;陳樹強(qiáng);董國強(qiáng);黃亞輝;武善超;李育
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

1.一類雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物，其特征在于，所述雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物包括其消旋體、d-型或l-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)如通式I所示：

其中，

R₁為連接子，包括亞甲基、羰基、乙二烷基、乙二酰基、丙二烷基、丙二酰基、丁二烷基、丁二酰基、戊二烷基、戊二酰基、己二烷基、己二酰基、庚二烷基、庚二酰基、辛二烷基、辛二酰基、對苯甲酰基、對苯乙酰基、對苯丙酰基、對苯甲乙酰基、對苯甲丙酰基、對苯乙丙酰基、鄰苯甲酰基、鄰苯乙酰基、鄰苯丙酰基、鄰苯甲乙酰基、鄰苯甲丙酰基、鄰苯乙丙酰基、間苯甲酰基、間苯乙酰基、間苯丙酰基、間苯甲乙酰基、間苯甲丙酰基、間苯乙丙酰基；

X為苯環(huán)上的取代基，取代基可位于苯環(huán)的鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，包括：

a.鹵素：F、Cl、Br、I，

b.1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，

c.-CN、-CH₂CN、-NH₂、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH₂CH₂CH₃。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是其有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽；所述的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；所述的有機(jī)酸為乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物，其特征在于，所述的雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物為：

9a：雙(3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氫吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-琥珀酸酯；

9b：雙(3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氫吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-10-基)戊二酸；

12a：10,10'-(丁-1,4-二基雙(氧))雙(3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氫吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-5(7H)-酮)；

12b：10,10'-(戊烷-1,5-二基雙(氧))雙(3-氟-14-甲基-8,13,13b,14-四氫吲哚[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑-5(7H)-酮)。

4.權(quán)利要求1～3任一所述的雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、腸癌、乳腺癌。

6.權(quán)利要求3中雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物9a～b、12a～b的制備方法，其特征在于，反應(yīng)流程如下：

Scheme A1

Scheme A1:(a)Ethyl formate,reflux,6h,90％；(b)POCl₃,DCM,0℃,6h,yield 70％；(c)triphosgene,THF,reflux,12h,yield 79％；(d)NaH,DMF,0℃,2.5h,yield 86％.(d)DCM,rt,12h,yield 54％；(e)BBr₃,DCM,-78℃,2.5h,yield 51％；

Scheme A2

Scheme A2:(a)succinic anhydride or glutaric anhydride,EDC,DMAP,DMF,2h,yield 43-51％；

Scheme A3

Scheme A3:(a)(Boc)₂O,DMAP,THF,rt,12h,yield 62％.(b)NaH,1,4-dibromobutaneor 1,5-dibromopentane,DMF,rt,3h.(c)TFA,DCM,2h,two steps yield 31-34％；

具體步驟為：

A.化合物3的制備

化合物5-甲氧基色胺在甲酸乙酯中80℃回流6小時，得到取代的化合物N-甲酰基色胺，取代的化合物2與三氯氧磷0-5℃反應(yīng)2小時，再在室溫下反應(yīng)4小時得到化合物3；

B.化合物6的制備

化合物5-氟鄰氨基苯甲酸和三光氣用干燥四氫呋喃溶解，70℃回流12小時，反應(yīng)完后，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，沉淀經(jīng)抽濾、干燥得到白色粉末狀的化合物5，將得到的白色粉末和NaH溶于DMF，室溫攪拌，活化30分鐘后，緩慢滴加碘甲烷，室溫再反應(yīng)2小時，反應(yīng)完后將反應(yīng)液倒入冰水中，經(jīng)抽濾、干燥得到化合物6；

C.化合物8的制備

化合物3與化合物6在二氯甲烷中室溫攪拌反應(yīng)12小時得到化合物3-氟-10-甲氧基吳茱萸堿，以二氯甲烷作溶劑，在-78℃氮氣保護(hù)條件下，化合物7與BBr₃反應(yīng)脫去10位甲基，得到目標(biāo)化合物8，即3-氟-10-羥基吳茱萸堿；

D.化合物9的制備

丁二酸酐或戊二酸酐和EDC加入到無水DMF中，然后攪拌下加入DMAP，室溫反應(yīng)0.5小時，然后加入化合物8，室溫下繼續(xù)反應(yīng)1.5小時，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入150mL冰水中，析出白色固體，減壓過濾，濾餅水洗，干燥后得產(chǎn)物粗品，經(jīng)硅膠柱層析純化，可得化合物9a～b；

E.化合物10的制備

化合物8、Boc酸酐加入到無水THF中，然后攪拌下加入DMAP，室溫下反應(yīng)過夜，待反應(yīng)完全后，減壓蒸掉部分溶劑，加入K₂CO₃繼續(xù)反應(yīng)2小時，然后加入醋酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，可得化合物10；

F.化合物12制備

化合物10用無水DMF溶解，然后冰浴條件下加入NaH繼續(xù)反應(yīng)0.5小時，然后加入化合物1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2.5小時，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸干溶劑可得產(chǎn)物粗品，然后取產(chǎn)物粗品加入DCM溶解，加入TFA，室溫反應(yīng)2小時，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，可得化合物12a～b。