[發明專利]雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物及其制備與應用

在審

• 申請號: 201910490810.2
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN110156817A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 盛春泉;陳樹強;董國強;黃亞輝;武善超;李育
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物，該化合物的結構通式如式I所示。本發明還涉及上述雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物的制備方法與應用。本發明的化合物經體外抗腫瘤活性試驗，發現本發明的優選化合物對HCT116、MCF?7、A549細胞表現出優異的抑制活性。本發明提供了一類新的雙吳茱萸堿分子衍生物，為深入研究和開發新結構類型抗腫瘤藥物開辟了新的途徑，提供了新的策略。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一類雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物及其制備與應用。

背景技術

吳茱萸堿(evodiamine)是從蕓香科吳茱萸屬(Euodia)植物中分離得到的吲哚喹唑酮類生物堿化合物。吳茱萸堿是一種淡黃色針狀結晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有機溶劑。對多種腫瘤細胞均有抑制作用。吳茱萸堿具有抗腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞微管的形成與侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡與壞死，增強細胞自噬，是良好的拓撲異構酶抑制劑。研究表明，吳茱萸堿對宮頸癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、黑色素瘤細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞等均有一定的抑制作用，其藥理活性研究也十分深入，對吳茱萸堿抗腫瘤作用機制的研究也逐漸成為熱點。其作用機制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB信號通路等。隨著對吳茱萸堿藥理作用研究的深入，吳茱萸堿引起了國內外科學家的極大興趣，開展了對吳茱萸堿衍生物的合成工作。目的是獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定的抗腫瘤候選化合物。

在前期研究中，發明人所在的課題組發現新型Top1抑制劑吳茱萸堿(Evodiamine)，我們對吳茱萸堿進行了系統的結構優化和構效關系研究，使其抗腫瘤活性顯著提高，合成了一批吳茱萸堿類的衍生物，已經申請的專利如下：中國專利CN201010117531.0，發明名稱為“取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法”，授權公布號為CN101787025B；中國專利CN201110188588.4，發明名稱為“吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應用”，授權公布號為CN102311434B；中國專利申請CN201410209588.1，發明名稱為“氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法”，公開號為CN103992336，等等。

前期本申請人所在的研究小組對于吳茱萸堿類衍生物的構效關系進行了詳細研究，在此基礎上，我們采用孿藥設計策略設計合成了一類新型的吳茱萸堿類衍生物，希望獲得抗腫瘤活性好，毒性低，對耐藥腫瘤有效的吳茱萸堿類新型衍生物。本發明是在前期工作的基礎上，進一步通過對吳茱萸堿進行合理設計，得到一類具有較強抗腫瘤活性的雙吳茱萸堿分子衍生物。

發明內容

本發明的第一個目的是，針對現有技術中的不足，提供一類雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物。

本發明的第二個目的是，提供一種如上所述雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物的應用。

本發明的第三個目的是，提供一種如上所述雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物的制備方法。

為實現上述第一個目的，本發明采取的技術方案是：

一類雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物，所述雙吳茱萸堿分子抗腫瘤衍生物包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽，其結構如通式I所示：

其中，

R₁為連接子，包括亞甲基、羰基、乙二烷基、乙二酰基、丙二烷基、丙二酰基、丁二烷基、丁二酰基、戊二烷基、戊二酰基、己二烷基、己二酰基、庚二烷基、庚二酰基、辛二烷基、辛二酰基、對苯甲酰基、對苯乙酰基、對苯丙酰基、對苯甲乙酰基、對苯甲丙酰基、對苯乙丙酰基、鄰苯甲酰基、鄰苯乙酰基、鄰苯丙酰基、鄰苯甲乙酰基、鄰苯甲丙酰基、鄰苯乙丙酰基、間苯甲酰基、間苯乙酰基、間苯丙酰基、間苯甲乙酰基、間苯甲丙酰基、間苯乙丙酰基；

X為苯環上的取代基，取代基可位于苯環的鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，包括：