[發明專利]鹽酸克林霉素雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201910485067.1
• 申請日: 2019-06-04
• 公開（公告）號: CN110606865A
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 李發光;王倩倩;黃暢;王玉芬;王琳琳;霍翔宏;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 天津科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;C07H1/00;C07H23/00
• 代理公司: 51124 成都虹橋專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 黃鑫

1.式Ⅱ所示鹽酸克林霉素雜質中間體的制備方法，其特征是：以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH為原料，經Mitsunobu取代反應制備得到，反應液中還添加了胺和/或含氮芳香雜環化合物：

其中，R₁為任選取代的芳基或烷基；

R₂為其中，R₃、R₄、R₅獨立地選自烷基。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征是：

所述胺為三級胺；

優選地，所述胺為三甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、三烯丙基胺、N，N-二異丙基乙胺中一種或兩種以上；

和/或

所述含氮芳香雜環化合物為六元含氮芳香雜環化合物；

優選地，所述六元含氮芳香雜環化合物為吡啶、4-二甲氨基吡啶或其混合物。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征是：R₁為任選取代的5～14元芳基或C₁～C₆烷基，R₃、R₄、R₅獨立地選自C₁～C₆烷基；優選地，R₁為任選取代的苯基或C₁～C₄烷基，R₃、R₄、R₅獨立地選自C₁～C₄烷基；進一步優選地，R₁為對硝基苯基，R₃、R₄、R₅均為甲基。

4.如權利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征是：包括如下步驟：將式Ⅰ所示化合物、R₁COOH、膦試劑，以及胺和/或含氮芳香雜環化合物加入到反應溶劑中，再緩慢加入偶氮二羧酸酯，反應液溫度控制在30℃以下，反應結束，即得式Ⅱ所示克林霉素雜質中間體。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是：

所述膦試劑為三芳基膦；優選地，所述膦試劑為三苯基膦；

和/或

所述偶氮二羧酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或其混合物；

和/或

所述反應溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃中一種或兩種以上；

和/或

加入偶氮二羧酸酯前，反應液溫度控制在30℃以下；優選地，加入偶氮二羧酸酯前，反應液溫度控制在10～30℃；

和/或

式Ⅰ所示化合物在反應溶劑中的濃度(g:ml)為(1:2)～(1:100)；

優選地，式Ⅰ所示化合物在反應溶劑中的濃度(g:ml)為1:30；

和/或

式Ⅰ所示化合物：R₁COOH：膦試劑：偶氮二羧酸酯：胺和/或含氮芳香雜環化合物的摩爾配比為1：(1～5)：(1～5)：(1～5)：(1～5)；優選地，式Ⅰ所示化合物：R₁COOH：膦試劑：偶氮二羧酸酯：胺和/或含氮芳香雜環化合物的摩爾配比為1:2:2:2:2。