[發明專利]鹽酸克林霉素雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201910485067.1
• 申請日: 2019-06-04
• 公開（公告）號: CN110606865A
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 李發光;王倩倩;黃暢;王玉芬;王琳琳;霍翔宏;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 天津科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;C07H1/00;C07H23/00
• 代理公司: 51124 成都虹橋專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 黃鑫

本發明涉及鹽酸克林霉素雜質的制備方法，屬于藥物領域。本發明所要解決的技術問題是現有技術中缺乏高效制備鹽酸克林霉素雜質7?差向林可霉素和7?差向鹽酸克林霉素對照品的方法。本發明提供了式Ⅱ所示鹽酸克林霉素雜質中間體的制備方法：以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH為原料，經Mitsunobu取代反應制備得到，反應液中添加了胺和/或含氮芳香雜環化合物。本發明還進一步提供了7?差向林可霉素和7?差向鹽酸克林霉素的完整合成方法：以林可霉素為原料，經過上硅保護基、選擇性脫保護、Mitsunobu取代反應、水解反應得7?差向林可霉素，進一步氯代反應制備得到7?差向鹽酸克林霉素。

技術領域

本發明涉及鹽酸克林霉素雜質的制備方法，屬于藥物領域。

背景技術

鹽酸克林霉素(Clindamycin Hydrochloride)化學名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳辛吡喃糖苷鹽酸鹽，為林可酰胺類抗生素，是林可霉素的7-脫氧-7-氯的衍生物。克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羥基首次合成，由美國普強公司最先于70年代初在美國上市，隨后在英國等歐洲國家上市。與林可霉素相比，克林霉素的抗菌譜廣，抗菌活性強，其抗菌活性是林可霉素的4-8倍，胃腸道吸收更完全而且不受食物的影響，不良反應低。自在中國上市以來，鹽酸克林霉素以其療效確切、質量穩定，獲得了市場認可，并已收入中國藥典。鹽酸克林霉素除口服制劑外，還有注射液上市，其開發前景非常廣闊。

7-差向鹽酸克林霉素為鹽酸克林霉素合成過程中7位氯化SN1反應得到的副產物；7-差向林可霉素是林可霉素殘留雜質或以林可霉素為原料合成鹽酸克林霉素時，在反應過程中產生的雜質。7-差向鹽酸克林霉素以及7-差向林可霉素均可能殘留在鹽酸克林霉素終產品中，影響產品質量，7-差向克林霉素(游離態)已定入《中國藥典》中，標準限度為1.5％。上述兩種雜質的結構式如下：

中國專利申請CN101891778A、CN102702279A、CN103172683A均有關于雜質7-差向鹽酸克林霉素的報道，但均未披露該雜質的合成方法。另外，鹽酸克林霉素原料藥中7-差向鹽酸克林霉素以及7-差向林可霉素殘留量小，通過制備色譜方法獲得足夠數量及質量的對照品成本很高；因此，提供一種制備高純度7-差向鹽酸克林霉素及7-差向林可霉素的方法，獲得雜質對照品，用于對原料藥質量進行控制，對于鹽酸克林霉素成品質量研究及控制具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供鹽酸克林霉素雜質—7-差向鹽酸克林霉素及7-差向林可霉素的制備方法，以解決現有技術中缺乏高效制備上述雜質對照品的方法的問題。

本發明提供的方法以林可霉素為原料，經過上硅保護基、選擇性脫保護、Mitsunobu取代反應、水解反應得到7-差向林可霉素；進一步經過氯代反應等過程，制備得到了7-差向鹽酸克林霉素。

Mitsunobu取代反應中，發明人意外發現，由于反應物本身存在的三級胺官能團，與R₁COOH成鹽干擾了Mitsunobu取代反應的進行，通過添加胺和/或含氮芳香雜環化合物可提高該步驟的收率，若不加入胺和/或含氮芳香雜環化合物，則無法得到目標產物。

而且，發明人發現，上述Mitsunobu取代反應制備得到的粗產品純度較高，可直接用于下一步反應，無需中間純化操作步驟，工藝簡便，有利于工業化生產。

本發明包含以下幾個方面的內容：

第一方面，本發明提供了式Ⅱ所示鹽酸克林霉素雜質中間體的制備方法：

以式Ⅰ所示化合物和R₁COOH為原料，經Mitsunobu取代反應制備得到，反應液中添加了胺和/或含氮芳香雜環化合物：