[發明專利]一種基于黃柏酮的化合物

有效

• 申請號: 201910478704.2
• 申請日: 2019-06-03
• 公開（公告）號: CN111393451B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 尚海;齊云;鄒忠梅;高源;劉海波;于猛
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P11/06;A61P11/00;A61P35/02;A61P13/12;A61P19/02;A61P17/06;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明公開了一種化合物，該化合物以黃柏酮為原料合成，其為如式(1)所示的化合物，或式(1)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或者前藥；本發明公開的化合物(1)能夠更好的增強糖皮質激素作用，減小糖皮質激素用量，降低糖皮質激素的毒副作用，該化合物可以有效增強糖皮質激素抑制NO的生成，從而起到更好的增強糖皮質激素效果。

技術領域

本發明屬于化學醫藥技術領域，具體涉及一種基于黃柏酮的化合物。

背景技術

糖皮質激素是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，生理劑量的糖皮質激素具有調節糖、脂肪、蛋白質的生物合成和代謝的作用，超劑量使用還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克等藥理作用，應用非常廣泛。其中，由于其良好的抗炎、抗過敏作用，使得其在許多疾病的治療中具有不可替代的作用。然而，過量應用糖皮質激素副作用嚴重，如腎上腺皮質醇增多癥(向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、痤瘡、多毛等類柯興綜合征表現)、代謝紊亂(激素性糖尿病、高血壓、負氮平衡、水電解質紊亂)、誘發或加重感染、潰瘍、骨質疏松、骨無菌性壞死、類固醇肌病及糖皮質激素性白內障或青光眼等。由此可見，糖皮質激素是一把典型的“雙刃劍”。而目前臨床濫用糖皮質激素的情況也非常突出，不僅造成了藥物的浪費，也導致各種不良反應。因此，一方面應加強糖皮質激素的臨床合理用藥，另一方面，如果能通過某種物質增加糖皮質激素藥物的生物學效應，在不影響其療效的情況下減少藥物用量，那么就將大大降低其毒副作用的發生。因此，尋找并開發療效顯著、安全可靠的糖皮質激素增效劑對改善糖皮質激素藥物的臨床用量、減少毒副作用具有重要意義。同時，由于糖皮質激素臨床應用的廣泛性，開發新型糖皮質激素增效劑具有極大的應用潛力和臨床價值。

目前，關于糖皮質激素增效劑的研究報道相對較少，尤其從中藥及天然產物中尋找糖皮質激素增效劑的報道更是鳳毛麟角，僅有關于人參皂苷可以增強糖皮質激素抗炎活性的報道。

例如，中國專利申請200710041868.6中公開了一種糖皮質激素增效劑，其使用人參總皂苷作為增效劑，其配比分別如下：人參總皂苷200-1200mg,地塞米松0.75-187.5mg；人參總皂苷200-1200mg，倍他米松0.75-187.5mg；人參總皂苷200-1200mg，強的松5-1250mg；人參總皂苷200-1200mg，強的松龍5-1250mg；人參總皂苷200-1200mg，甲強龍4-1000mg；人參總皂苷200-1200mg，可的松25-6250mg；人參總皂苷200-1200mg，氫化可的松20-5000mg。人參總皂苷作為一種糖皮質激素增強劑，可在包括系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征、多發性肌炎、類風濕性關節炎等在內的需要長期或大量使用糖皮質激素治療的疾病中得以應用。

黃柏酮(obacunone，OBA)是一種檸檬苦素類三萜化合物，主要分布于蕓香科柑橘屬植物以及能清熱解毒燥濕的黃柏、白鮮皮等中藥中，有研究表明黃柏酮能夠結合前列腺表面特異性抗體和雄激素受體，下調Cox-2以及IL-6表達，說明OBA具有增強糖皮質激素的作用，本發明為了進一步提高黃柏酮的增強糖皮質激素的作用，以黃柏酮為原料合成了多種化合物，使其具有更好的抑制NO，以及TNF-α 和IL-6的效果。

發明內容

基于現有技術中的問題，本發明提供了一種基于黃柏酮的化合物。

其中，所述的的化合物，其為如式(1)所示的化合物，或式(1)所示的化合物的立體異構體，幾何異構體、互變異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或者前藥；

其中：

m為1或2；

R選自：鹵素，

其中：