[發明專利]一種帕瑞昔布鈉中間體化合物

有效

• 申請號: 201910477685.1
• 申請日: 2019-06-03
• 公開（公告）號: CN112028851B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 孫麗佳;郭新亮
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成技術領域，本發明提供一種帕瑞昔布中間體及利用該中間體合成帕瑞昔布，避免了氯磺酸的使用，同時避免了由氯磺酸的使用引入的相關基因毒性雜質、異構體雜質、二聚體雜質等產生；通過該制備工藝所得產品收率高、純度高，該技術方法生產成本低、安全性高、污染性小，適合帕瑞昔布鈉的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉中間體化合物及其制備方法。

背景技術

帕瑞昔布鈉(parecoxib?sodium)，化學名為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，是Pharmacia公司研發的首個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，2002年在歐盟15國及挪威和冰島獲準上市銷售，2008年，中國SFDA批準在中國上市，商品名為特耐(Dynastat)。本品是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性前體，臨床主要用于手術后疼痛的短期治療，也可用于中度或重度術后急性疼痛的治療。由于是非腸道途徑給藥，帕瑞昔布鈉彌補了昔布類藥物對不宜口服的病人如術后急性疼痛病人的治療缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的獨特優勢，快速持久鎮痛的特性與良好安全性的結合，為醫師提供了更優化的鎮痛選擇。其化學結構如下所示：

目前關于帕瑞昔布鈉的合成方法報道較多，而且規模也已經達到工業化生產，大多數生產工藝都是以3,4-二苯基-5-甲基異噁唑母核為起始物料，依次通過磺化、氨解反應合成伐地昔布，最后經丙酰化、成鹽等反應制得目標產品(如專利CN201110325186.4，CN201310072508.8，CN201310259736.6，CN201410221008.0，CN201510002057.X，CN201610352441.7，CN201610352476.0，CN201610352478.X，CN201610353249.X，CN201611116377.9，CN201710402976.5等)，合成路線如下所示：

然而，上述工藝在合成伐地昔布的過程中，磺化反應是以氯磺酸作為磺酰化試劑，其活性較強，反應后極大可能會產生異構體雜質、二聚體雜質等(其化學結構式如下所示)，并殘留于終產品中，影響帕瑞昔布鈉產品的質量。由于相關化合物結構較為相似，并且相關雜質限度要求較低，給后續合成的帕瑞昔布鈉質量控制帶來了較大的困難。

此外，近年來原料藥質量控制越來越重視對遺傳毒性(或稱基因毒性)雜質的研究。遺傳毒性雜質很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤的發生。專利CN105372376A中公開了帕瑞昔布鈉生產工藝的精制步驟可能會產生含有遺傳毒性警示結構--磺酸酯類的雜質(相關雜質化學結構如下所示)，要求質量控制特別關注。由于帕瑞昔布鈉常用作術后鎮痛藥，其治療時段小于1個月，根據遺傳毒性雜質的限度控制規定，遺傳毒性雜質的可接受攝入量為120μg/天。注射用帕瑞昔布鈉的最大日劑量為80mg，折算其遺傳毒性雜質的控制限度為單一雜質(或總雜質)不超過1500ppm，因此在生產工藝中嚴格控制相關基因毒性雜質的含量具有重要的現實意義。

因此，研究尋找一種有效的合成方法，降低相關特定雜質及基因毒性雜質的含量、并且反應條件溫和，操作過程簡便，產品收率高、純度高，生產成本低的適合工業化生產帕瑞昔布鈉的制備方法仍是目前需要解決的問題。

發明內容

針對目前現有帕瑞昔布鈉制備技術中存在的問題，本發明提供了一種新的帕瑞昔布鈉中間體化合及其制備方法。利用該化合物制備帕瑞昔布的方法反應條件溫和，操作過程簡便，生產成本低，所制得的目標產品具有較高的純度、收率，特別是相關基因毒性雜質未檢出。

本發明的具體技術方案如下：

一種帕瑞昔布鈉中間體化合物，如式I-3所示，該化合物的結構式如下：