[發(fā)明專利]一種5-氮雜Marangucycline B的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910469007.0
• 申請(qǐng)日: 2019-05-31
• 公開（公告）號(hào): CN110229170B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張劍波;郭紅;姜南;董有賢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/14
• 分類號(hào): C07D493/14
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發(fā)明公開了一種5?氮雜?Marangucycline B的制備方法，其特點(diǎn)是采用2,6?二脫氧全酰化葡萄糖經(jīng)碳糖苷化、酰基保護(hù)、N?溴代丁二酰亞胺溴代、Diels?Alder和脫酰得到的中間體，并依次進(jìn)行Ferrier重排、脫酰、烯丙位羥基氧化和邁克爾加成反應(yīng)，合成具有生物活性分子的5?氮雜?Marangucycline B。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有生物活性分子，合成路線簡短高效，每步反應(yīng)時(shí)間短，操作更為簡便，產(chǎn)率高，反應(yīng)所用的試劑均價(jià)廉易得，有機(jī)溶劑和催化劑用量較少，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化推廣。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種5-氮雜Marangucycline B化合物的制備方法。

背景技術(shù)

角環(huán)素類抗生素是由微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物組成，該類化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中，其核心結(jié)構(gòu)是由獨(dú)特的四環(huán)苯并蒽醌與糖環(huán)共同構(gòu)建。角環(huán)素類化合物不僅具有抗癌活性，還具有多種其他活性如：抗菌、抗病毒和酶抑制特性，這類化合物中的大多數(shù)如：urdamycin A、landomycin A可以看成是一個(gè)或多個(gè)糖苷配基連接在苯并蒽醌骨架不同位置的糖綴合物，實(shí)際上，2,6-二脫氧和2,3,6-三脫氧糖苷化合物如：D-olivose、L-rhodinose是廣泛存在于角環(huán)素類化合物中的。

近年來，科學(xué)家們已經(jīng)對(duì)含有抗生素和抗腫瘤劑的碳水化合物有所了解，并且廣泛研究了糖苷配基及其與核苷酸之間的相互作用。最近的研究清楚的表明來自微生物來源的天然產(chǎn)物中的脫氧寡糖可以作為藥物作用模式中的識(shí)別元素(Top.Curr.Chem.1997,188,1)，因此構(gòu)建含脫氧糖結(jié)構(gòu)單元的角環(huán)素類似物可能對(duì)該類化合物的生物活性研究有重要價(jià)值。

2008年，Valderrama小組報(bào)道了一系列不同結(jié)構(gòu)修飾的角四環(huán)酮化合物的生物活性研究(Bioorg.Med.Chem.2008,16,10172.)，發(fā)現(xiàn)這些化合物在生物活性方面的差異較大。該小組對(duì)胃惡性腺瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、膀胱惡性腫瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞株進(jìn)行生物活性測試，結(jié)果表明5-氮雜角四環(huán)酮雖然具有一定的生物活性但該生物活性相比于廣譜試劑依托泊苷仍然具有一定差距。5-氮雜角四環(huán)酮結(jié)構(gòu)式如下：

2015年，鞠建華課題組在深海鏈霉菌中分離提取出三個(gè)含有不同糖環(huán)結(jié)構(gòu)的角環(huán)素類似物，并分別對(duì)三個(gè)化合物進(jìn)行生物活性測試及生物活性比較113。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，含有橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的二糖苷化合物有最好的生物活性。該化合物對(duì)四個(gè)人類癌癥細(xì)胞系A(chǔ)549、CNE2、MCF-7、HepG2、和一個(gè)正常肝細(xì)胞株HL7702(n＝3)的體外細(xì)胞毒性(IC50的單位：μM)均有比順鉑(IC50＝3.75-5.26μM)有更好的體外細(xì)胞毒活性(IC50＝0.25-0.56μM)。含有橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的二糖苷化合物結(jié)構(gòu)式如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種5-氮雜-Marangucycline B的制備方法，采用2,6-二脫氧全酰化葡萄糖經(jīng)碳糖苷化、酰基保護(hù)、N-溴代丁二酰亞胺溴代、Diels-Alder和脫酰得到的中間體，再依次進(jìn)行Ferrier重排、脫酰、烯丙位羥基氧化、邁克爾加成，合成制備具有生物活性分子的5-氮雜-Marangucycline B化合物，反應(yīng)時(shí)間短，操作更為簡便，產(chǎn)率高，反應(yīng)所用的試劑均價(jià)廉易得，有機(jī)溶劑和催化劑用量較少，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化推廣，是一種經(jīng)濟(jì)、高效，環(huán)境友好合成5-氮雜-Marangucycline B化合物的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是：一種5-氮雜-Marangucycline B的制備方法，其特點(diǎn)是該化合物的制備具體包括下述步驟：

(一)、碳糖苷化反應(yīng)