[發明專利]一種5-氮雜Marangucycline B的制備方法

有效

• 申請號: 201910469007.0
• 申請日: 2019-05-31
• 公開（公告）號: CN110229170B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 張劍波;郭紅;姜南;董有賢
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D493/14
• 分類號: C07D493/14
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種5-氮雜-Marangucycline B的制備方法，其特征在于該化合物的制備具體包括下述步驟：

(一)、碳糖苷化反應

將2,6-二脫氧全酰化葡萄糖與1,5-二羥基萘和碘、三乙基硅烷在乙腈中進行碳糖苷化反應，其反應溫度為-20～50℃，反應時間為5～120min，得產物為1,5-二羥基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘，所述2,6-二脫氧全酰化葡萄糖與1,5-二羥基萘、碘、乙腈和三乙基硅烷的摩爾體積比為1mol:1～7mol:0.1～7mol:0.01～1L:0.1～1mol；

(二)、萘酚羥基的酰化反應

將上述制備的1,5-二羥基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘與醋酸酐和吡啶溶于二氯甲烷中進行酰化反應，其反應溫度為-20～40℃，反應時間為0.5～1.5h，反應液經中和、萃取、減壓旋蒸濃縮和硅膠柱層析，得1,5-二乙酰基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘，所述1,5-二羥基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘與二氯甲烷、醋酸酐和吡啶的摩爾體積比為1mol:0.01～1L:1～10mol:1～10mol；

(三)、溴代氧化反應

將上述制備的1,5-二乙酰基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘溶于N-溴代丁二酰亞胺醋酸水溶液中進行溴代氧化反應，其反應溫度為20～95℃，反應時間為5～120min，得產物為5-乙酰基-6-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-2-溴-[1,4]萘醌，所述1,5-二乙酰基-2-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘與N-溴代丁二酰亞胺醋酸水溶液的摩爾體積比為1mol:0.01～0.1L；所述N-溴代丁二酰亞胺醋酸水溶液的N-溴代丁二酰亞胺:醋酸:水＝l mol:0.01～l mol:0.5～1.5L；

(四)、Diels-Alder及脫酰反應

將上述制備的5-乙酰基-6-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-2-溴-[1,4]萘醌溶于乙腈后加入雙烯化合物進行Diels-Alder反應，其反應溫度為20～50℃，反應時間為1～5d，然后將反應體系溶于甲醇與水的混合溶液中，在醋酸銨的催化作用下進行脫乙酰基反應，其反應溫度為10～50℃，反應時間為1～5d，反應得產物為9-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮，所述5-乙酰基-6-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-2-溴-[1,4]萘醌與乙腈、雙烯化合物、甲醇、水和醋酸銨的摩爾體積比為1mol:10～35L:1～2mol:5～35L:1～8L:1～9mol；所述雙烯化合物為(E,E)-N,N-二甲基-N”-(3-氧代環己-1-烯-1-基)亞氨基甲酰胺；

(五)、脫葡萄糖糖環上乙酰基反應

將上述制備的9-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮和甲醇鈉溶于甲醇溶液中，在0～50℃溫度下進行乙酰基反應，其反應時間為5～150min，得產物為9-(3',4'-二-O-羥基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮，所述9-(3',4'-二-O-乙酰基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與甲醇、甲醇鈉的摩爾體積比為1mol:0.1～40L:0.001～2mol；

(六)、Ferrier重排反應

將上述制備的9-(3',4'-二-O-羥基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與全酰化鼠李糖烯和催化劑溶于二氯甲烷或二氯乙烷中，在20～80℃溫度下進行Ferrier重排反應，其反應時間為1～2h，反應得產物為9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-乙酰氧基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮；所述9-(3',4'-二-O-羥基-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與全酰化鼠李糖烯、催化劑、二氯甲烷或二氯乙烷的摩爾體積比為1mol:1～6mol:0.01～1mol:2～60L；所述催化劑為Fe₃O₄@C@Al(III)、H₂SO₄-SiO₂、FeCl₃、FeCl₃/C、FeCl₃·6H₂O/C或FeCl₃·6H₂O；

(七)、脫鼠李糖糖環上乙酰基反應

將上述制備的9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-乙酰氧基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮和甲醇鈉溶于甲醇中，在-10～50℃溫度下進行乙酰基反應，其反應時間為1～10h，得產物為9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-羥基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮，所述9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-乙酰氧基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與甲醇、甲醇鈉的摩爾體積比為1mol:1～40L:0.001～2mol；

(八)、烯丙位羥基氧化反應

將上述制備的9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-羥基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮溶于二氯甲烷或二氯乙烷中，然后加入MnO₂進行烯丙位羥基氧化反應，其反應溫度為-10～80℃，反應時間為2～10h，得產物為9-(3'-O-羥基-4'(4”-酮-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮，所述9-(3'-O-羥基-4'(4”-O-羥基-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與二氯甲烷或二氯乙烷、MnO₂的摩爾體積比為1mol:100～500L:100～500mol；

(九)、邁克爾加成反應

將上述制備的9-(3'-O-羥基-4'(4”-酮-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮溶于二氯甲烷或二氯乙烷中，加入DBU進行邁克爾加成反應，其反應溫度為-10～60℃，反應時間為1～5h，得產物為5-氮雜-Marangucycline B，所述9-(3'-O-羥基-4'(4”-酮-6”-脫氧-2”,3”-不飽和-α-L-赤-己糖-吡喃糖基)-2',6'-二脫氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-8-羥基-5-氮雜-1,2,3,4-四氫苯[a]蒽-1,7,12-雙茚二酮與二氯甲烷或二氯乙烷、DBU的摩爾體積比為1mol：10～150L:0.05～5mmol；所述5-氮雜-Marangucycline B的結構如下：