[發明專利]一種工業化生產美喹他嗪的方法

有效

• 申請號: 201910457487.9
• 申請日: 2019-05-29
• 公開（公告）號: CN110204540B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 王闖;顧啟航;殷智德;向永強;肖然
• 申請（專利權）人: 寧波斯邁克制藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所(普通合伙) 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種工業化生產美喹他嗪的方法。該方法包括：氮氣條件下，三氟乙酸和三乙基硅烷混合，分批加入(E)?10?(1?氮雜雙環[2,2,2]辛?3?亞基甲基)?吩噻嗪反應，依次加入水、堿，萃取，有機相酸化，結晶，過濾。該方法反應條件溫和，沒有高溫高能耗，溶劑可進行回收，減少成本及廢棄物的排放。

技術領域

本發明屬于美喹他嗪制備領域，特別涉及一種工業化生產美喹他嗪的方法。

背景技術

文獻報道的美喹他嗪的合成方法有多種。其中Cl-吩噻嗪以二乙二醇二甲醚為溶劑，氫氧化鉀為堿脫鹵素(陳年根,楊昌云,劉新泳,任兆平,歐守珍.美喹他嗪的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2007(05):318-320.)，脫鹵素進行消去反應，可產生三種同分異構體，而使用氫氧化鉀等無機堿，會使雜環內形成雙鍵，則影響目標產物的純度和收率。利用E-吩噻嗪反應生成美喹他嗪，是使用氫氣氫化對雙鍵加成(陳年根,楊昌云,劉新泳,任兆平,歐守珍.美喹他嗪的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2007(05):318-320.)(張麗榮.美喹他嗪的合成研究[D].河北工業大學,2005.)。工業生產使用氫氣氫化對設備要求高，且具有一定的風險。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種工業化生產美喹他嗪的方法，以克服現有技術中E-吩噻嗪制備美喹他嗪需要氫氣氫化的缺陷。

本發明提供了一種工業化生產美喹他嗪的方法，包括：

氮氣條件下，三氟乙酸和三乙基硅烷以質量比3-5:1混合，分批加入(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪(E-吩噻嗪)反應，依次加入水、堿，然后加有機溶劑萃取，有機相加酸酸化，結晶，過濾，得到美喹他嗪，其中E-吩噻嗪與三氟乙酸的質量比為2-3:3-5。

所述E-吩噻嗪反應前進行干燥。

所述E-吩噻嗪的制備方法包括：氮氣條件下，10-[3-氯-1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪(Cl-吩噻嗪)、二乙二醇二甲醚和叔丁醇鉀以質量比為4-6:13-15:1.5-2.5混合，攪拌自然放熱升溫至55-65℃保溫1.5-2.5h，加熱至70-75℃反應0.8-1.2h，加水處理，過濾并洗滌。

所述Cl-吩噻嗪含量低于0.2％，反應完全。

所述加水處理為：第一次加水，加熱至85-95℃保溫0.5h，降溫至15-25℃，第二次加水，快速攪拌，繼續降溫至4-6℃，其中第一次加水時水質量是Cl-吩噻嗪質量的2.5-3.5倍，第二次加水時水質量是Cl-吩噻嗪質量的1-2倍。

所述洗滌是用質量比為4:5的甲醇和水的混合溶液，混合溶液總質量略大于Cl-吩噻嗪。

所述分批加入E-吩噻嗪為：溫度至0-10℃，開始分8-12批加E-吩噻嗪，每次間隔15-30分鐘，加料溫度在5-18℃。

所述反應為：溫度8-12℃保溫25-35min，升溫至28-35℃保溫1.5-2.5h。

所述水質量為E-吩噻嗪質量的13-14倍。

所述堿為碳酸鈉，碳酸鈉需要分多次加入，碳酸鈉質量為E-吩噻嗪質量的1.3-2倍。

所述加有機溶劑萃取為：堿溶解后加入異丙醚、乙酸乙酯和硅藻土，開始降溫，至20℃，驗證水層pH合格，過濾除去固體，靜置分層，分去水相，其中E-吩噻嗪、異丙醚、乙酸乙酯和硅藻土的質量比約1:3.2:4:0.2。

所述萃取過程中水相pH不小于8.0。

所述酸為含量2.5％-3％的稀鹽酸，酸質量為E-吩噻嗪質量的11-12倍。

所述結晶為：內溫至5-10℃，過濾。