[發明專利]一種工業化生產美喹他嗪的方法

有效

• 申請號: 201910457487.9
• 申請日: 2019-05-29
• 公開（公告）號: CN110204540B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 王闖;顧啟航;殷智德;向永強;肖然
• 申請（專利權）人: 寧波斯邁克制藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所(普通合伙) 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

1.一種工業化生產美喹他嗪的方法，包括：

氮氣條件下，三氟乙酸和三乙基硅烷以質量比3-5:1混合，分批加入(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪反應，依次加入水、堿，萃取，有機相酸化，結晶，過濾，得到美喹他嗪，其中(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪與三氟乙酸的質量比為2-3:3-5；所述分批加入(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪為：溫度至0-10℃，開始分8-12批加(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪，每次間隔15-30分鐘，加料溫度在5-18℃；所述反應為：溫度8-12℃保溫25-35min，升溫至28-35℃保溫1.5-2.5h；所述(E)-10-[1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-亞甲基]-吩噻嗪的制備方法包括：氮氣條件下，10-[3-氯-1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪、二乙二醇二甲醚和叔丁醇鉀以質量比4-6:13-15:1.5-2.5混合，攪拌升溫至55-65℃保溫1.5-2.5h，加熱至70-75℃反應0.8-1.2h，加水處理，過濾并洗滌。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述加水處理為：第一次加水，加熱至85-95℃保溫0.5h，降溫至15-25℃，第二次加水，快速攪拌，繼續降溫至4-6℃，其中第一次加水時水質量是10-[3-氯-1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪質量的2.5-3.5倍，第二次加水時水質量是10-[3-氯-1-氮雜雙環(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪質量的1-2倍。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述美喹他嗪加入甲醇和活性炭脫色，脫色步驟包括：加熱至35-45℃保溫1h，過濾后加入水和氨水溶液，溶液pH為8-9時，內溫降至30℃，加大量水，攪拌15-25min，過濾，其中美喹他嗪、甲醇與活性炭的質量比為1:3-3.5:0.1-0.2。

4.根據權利要求3所述方法，其特征在于，所述美喹他嗪脫色后用甲醇進行精制，精制步驟包括：加熱使脫色后的美喹他嗪完全溶解，加水降溫至4-6℃，攪拌0.8-1.5h，過濾并洗滌，其中甲醇質量為脫色后的美喹他嗪質量的7.5-8倍。