[發(fā)明專利]3;5-二氯-4-溴異喹啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910452634.3
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN110256343A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖海英;馬義成
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州芝宇生物科技有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07F7/10
• 代理公司: 蘇州隆恒知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32366
• 代理人: 張佩璇

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新化合物3,5?二氯?4?溴異喹啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述3,5?二氯?4?溴異喹啉及衍生物以3,5?二氯?4?溴苯鹵乙胺經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)閉環(huán)獲得。所述3,5?二氯?4?溴異喹啉及衍生物可用于合成Lifitegrast的重要中間體3,5?二氯?4?羧基異喹啉。本發(fā)明提供的技術(shù)方案以價格低廉，供應(yīng)充足的2,6?二氯苯胺為起始原料，經(jīng)多步條件溫和，操作成熟，收率均在85％以上的反應(yīng)組成，各步反應(yīng)均經(jīng)過中試實(shí)驗(yàn)，因此工業(yè)化轉(zhuǎn)化的可行性非常高，整體生產(chǎn)成本可大大降低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新化合物3,5-二氯-4-溴異喹啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

干眼癥(dry eye)又名角結(jié)膜干燥癥(KCS)，是指任何原因造成的淚液分泌不足或淚液動力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。發(fā)病率與年齡和性別有關(guān)，30～40歲成人發(fā)病率為5％，65歲以上老人的發(fā)病率為10％～15％，女性發(fā)病率高于男性。美國大約有2900萬干眼癥患者。Lifitegrast是Shire在2013年花費(fèi)了1.6億美元從美國SARcode Bioscience收購而來，F(xiàn)DA授予優(yōu)先審評資格，市場獨(dú)占5年(NCE)，預(yù)測銷售峰值可超過10億美元。

Lifitegrast的化學(xué)名為(S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahedro Isoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanioc acid，Lifitegrast的分子式是C29H24Cl2N2O7S，分子量是615.5。Lifitegrast的結(jié)構(gòu)式如下：

3,5-二氯-4-羧基異喹啉(式I)的鹽為Lifitegrast合成的一個重要中間體：

美國專利US7745460、US8084047、US7314938、US7928122等公開了3,5-二氯-4-羧基異喹啉的制備方法，反應(yīng)方程式如下：

以3，5-二氯苯甲醛為起始原料經(jīng)四步反應(yīng)獲得式(II)化合物，但該制備方法存在如下缺點(diǎn)：首先，起始原料價格很高；其次，最后一部反應(yīng)條件苛刻，需要超低溫在生產(chǎn)過程中進(jìn)行，并且所用試劑危險性高，因此采用該路線進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)非常困難，提純困難，成本高昂，總收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種新化合物3,5-二氯-4-溴異喹啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用，用以解決3,5-二氯-4-羧基異喹啉工業(yè)化生產(chǎn)困難的問題。

為了解決上述技術(shù)問題，發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了通式II所示的化合物:

其中，R選自氫或硅烷基保護(hù)基。

可選地，所述硅基保護(hù)基選自二甲基叔丁基硅烷基(TBS)、三甲基硅烷基(TMS)或二苯基叔丁基硅烷基。

本發(fā)明還設(shè)計(jì)合成了一種用于合成式II化合物的通式III化合物:

其中，X選自鹵素。

可選地，所述鹵素選自Cl(氯)或Br(溴)。

本發(fā)明還提供了通式II化合物的制備方法，以通式III為原料，經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)閉環(huán)獲得通式II中R為氫的化合物，反應(yīng)方程式如下：

再進(jìn)一步通過與硅烷保護(hù)基反應(yīng)，進(jìn)一步獲得通式II中R為硅烷基保護(hù)基的化合物。