[發明專利]氫化可的松控制釋放制劑

在審

• 申請號: 201910452557.1
• 申請日: 2013-02-12
• 公開（公告）號: CN110141557A
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發明（設計）人: 希珀·華單;理查德·羅斯;馬丁·惠特克
• 申請（專利權）人: 戴爾諾有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/573;A61P13/12
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;安佳寧

本公開涉及包含氫化可的松的藥物制劑及其在治療疾病狀況中的應用，所述疾病狀況為受益于氫化可的松的延遲釋放的疾病狀況，特別是諸如腎上腺功能不全、炎性狀況和抑郁癥的疾病狀況。

本申請是2013年02月12日提交的發明名稱為“氫化可的松控制釋放制劑”的第201380008921.6號中國專利申請的分案申請。

技術領域

本公開涉及包含氫化可的松的藥劑及其在治療疾病狀況中的應用，所述疾病狀況將從氫化可的松的控制釋放中獲益，特別是諸如腎上腺功能不全、炎性狀況和抑郁癥的疾病狀況。

發明背景

在哺乳動物中，生理節律或中樞生物鐘的基本振蕩器位于視交叉上核中。該主控振蕩器負責醒睡周期和激素節律(例如，皮質醇和褪黑素)。已經了解到，周邊組織如免疫細胞和肝也具有時鐘基因及其自身的分子振蕩能力。基因表達、生理和行為的日節律維持在恒定條件下，并因此，必須由稱為生物鐘的自我維持生物振蕩器來驅動。生物鐘僅能大約地計算時間，并必需每天通過光周期進行調整，以與外界保持一致。

需要研發藥物遞送方式以提供受控的藥物釋放，特別是與患者的生理節律保持一致的方式。存在可從該治療方案獲益的多種疾病狀況，例如腎上腺衰竭，原發性、二發性、三發性腎上腺功能不全和類固醇停藥綜合征，炎性疾病如風濕性關節炎，以及抑郁癥和相關抑郁病治療中的疾病狀況，包括慢性疲勞和肌痛性腦炎(ME)。

腎上腺衰竭發病于約1/10,000的人群。其可能是由于原發性腎上腺衰竭或二發性腎上腺衰竭(其發病是由于可能由腦垂體瘤或手術造成的腦垂體衰竭)。在原發性腎上腺衰竭中，來自腦垂體的ACTH水平將會升高，而在二發性腎上腺衰竭中，ACTH水平不恰當地偏低。給予外源性糖皮質激素或如在庫欣氏癥候群(Cushing’s syndrome)中過量的內源性糖皮質激素分泌造成下丘腦-腦垂體-腎上腺(HPA)軸的抑制，并且發生于來自下丘腦、腦垂體和腎上腺的所有水平。這被稱為三發性腎上腺功能不全。這意味著在過度糖皮質激素暴露后，患者將具有低皮質醇水平，并遭受臨時的或偶發的恒定皮質醇缺陷(三發性腎上腺功能不全)，其導致疲乏、體重減輕和腎上腺危機傾向。

長效合成糖皮質激素如潑尼松龍和地塞米松，相比氫化可的松更可能造成腎上腺抑制。氫化可的松具有短半衰期(約3小時)優勢，為天然糖皮質激素，并能以低劑量給予。然而，氫化可的松的當前制劑不能再造皮質醇的生理節律。為了將HPA的恢復最大化，糖皮質激素劑量不應當超過正常每日需要量，并還應允許啟動正常皮質醇節律。如果即時釋放的糖皮質激素在夜間給予，則其通常將阻止HPA軸的夜間活性。HPA軸的抑制可由于以外源性糖皮質激素過度處理而發生，如在治療炎性狀況如風濕性關節炎和哮喘中。類似地，已被廣泛認識到，由腦垂體或產生異位腫瘤的ACTH或產生腎上腺腫瘤的皮質醇引起的庫欣氏癥候群可造成腎上腺抑制。

炎癥是身體響應其細胞和帶血管組織損傷的復雜反應。炎癥可為急性的或慢性的。急性炎癥反應為免疫系統對有害試劑的即時反應。該反應包括血管膨脹、內皮和嗜中性細胞激活。急性炎癥反應將會消退或發展成慢性炎癥。慢性炎癥為較長時間長度的炎癥反應，其持續數周、數月或甚至無期限，其延長的時間進程由針對組織中炎癥的誘發性刺激的持續引起。炎性過程必然造成組織損傷。慢性炎癥的具體性質、程度和時間進程是可變的，并取決于病原體和身體將其清除的嘗試之間的平衡。產生慢性炎癥的發病原因包括但不限于：能躲避或抵抗宿主防御并因此在組織中存留較長時間的感染性生物體；并非天然抵抗但存留于損傷區域的感染性生物體，在該處它們被保護而免于暴露于宿主防御；不能被酶分解或吞噬作用清除的刺激性非生命外來物質；或其中該刺激物為“正常”組織成分，造成自身免疫疾病。