[發(fā)明專利]YIGSR修飾的五環(huán)哌嗪二酮及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910451880.7
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN112010937B
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;吳建輝;彭師奇;房藝童
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K47/64;A61K31/4985;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開下式的CH₂CO?Tyr?Ile?Gly?Ser?Arg修飾的五環(huán)哌嗪二酮,公開了它的合成方法，公開了它的體外抗血小板聚集活性,進(jìn)一步公開了它在大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管血栓形成模型的抗動(dòng)脈血栓活性和大鼠下腔靜脈結(jié)扎模型的抗靜脈血栓活性，公開了它降低血清GPIIb/IIIa含量的活性,公開了它降低血清P?選擇素含量的活性。因而本發(fā)明公開了它在制備抗動(dòng)脈血栓藥物中的應(yīng)用,它在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用以及它在制備具有抗動(dòng)脈血栓和抗靜脈血栓兩種功能的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及CH₂CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg修飾的五環(huán)哌嗪二酮,涉及它的合成方法，涉及它的抗血小板聚集活性,涉及它在大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管血栓形成模型的抗動(dòng)脈血栓活性,涉及它在大鼠下腔靜脈結(jié)扎模型的抗靜脈血栓活性,涉及它降低血清GPIIb/IIIa含量的活性,進(jìn)一步涉及它降低血清P-選擇素含量的活性。因而本發(fā)明,涉及它在制備抗動(dòng)脈血栓藥物中的應(yīng)用,涉及它在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用,以及涉及它在制備具有抗動(dòng)脈血栓和抗靜脈血栓雙重作用的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

動(dòng)脈栓塞已成為目前發(fā)病率高和死亡率高的疾病之一。動(dòng)脈血栓形成對暫時(shí)性腦缺血發(fā)作,急性冠狀動(dòng)脈綜合癥,心肌梗塞和心房顫動(dòng)負(fù)責(zé)。在房顫中有18％-47％病人患有冠狀動(dòng)脈疾病,在伴隨冠狀動(dòng)脈疾病的房顫患者中有大約20％接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。動(dòng)脈血栓形成還對人工心臟瓣膜,動(dòng)靜脈瘺和其他手術(shù)后的動(dòng)脈血栓及不穩(wěn)定型心絞痛負(fù)責(zé)。例如肝移植手術(shù)之后,患者面臨肝臟動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外,抗磷脂綜合癥患者也面臨動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。雖然腫瘤與靜脈血栓的關(guān)聯(lián)比與動(dòng)脈血栓的關(guān)聯(lián)廣泛,但是對特殊惡性腫瘤及腫瘤治療中動(dòng)脈血栓包括外周動(dòng)脈血栓發(fā)病的認(rèn)識正在日益加深。動(dòng)脈插管及缺血性中風(fēng)則使得兒童動(dòng)脈血栓病例日益增加。十多年前就開始警惕可卡因?yàn)E用導(dǎo)致的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。

靜脈栓塞已成為目前發(fā)病率高和死亡率高的疾病之一。后果最嚴(yán)重的靜脈血栓主要是腦部靜脈血栓和下肢深靜脈血栓。腦部靜脈血栓源自硬腦膜靜脈竇道血栓形成和/或者腦部靜脈紋理血栓形成,進(jìn)而導(dǎo)致腦部靜脈堵塞,顱壓升高,腦部缺血或顱內(nèi)出血。腦部靜脈栓塞的標(biāo)準(zhǔn)治療策略是口服抗凝劑。上/下肢深靜脈血栓和肺部栓塞的發(fā)病率是0.1-0.2％。上/下肢深靜脈血栓和肺部栓塞享有類似的風(fēng)險(xiǎn)因子。雖然肺部栓塞是上/下肢深靜脈血栓的普遍并發(fā)癥,但是肺部栓塞不容易診斷。因?yàn)榉尾克ㄈ麤]有特征的臨床信號。研究20年間超過4200萬死亡者的身體狀況發(fā)現(xiàn),他們之中大約1.5％患肺部血栓。肺部栓塞是20萬死亡者的死因。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在血管造影確認(rèn)的上/下肢深靜脈血栓患者中也有50％以上肺部栓塞患者。上/下肢深靜脈血栓可波及老年人,青年人及兒童。大量臨床研究證明,腫瘤患者普遍并發(fā)上/下肢深靜脈血栓,接受人工心臟瓣膜手術(shù),靜脈瘺手術(shù)和其他手術(shù),以及器官移植手術(shù)的患者都面臨靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外,靜脈插管及缺血性中風(fēng)則使得兒童靜脈血栓病例日益增加。

因?yàn)椴∫虿煌?所以在傳統(tǒng)觀念下靜脈血栓和動(dòng)脈血栓被看作兩種不同的疾病。最近的流行病學(xué)研究表明,靜脈血栓和動(dòng)脈血栓之間的關(guān)聯(lián)性難以割斷。這種狀況可以歸結(jié)于它們的風(fēng)險(xiǎn)因子相互重疊。這樣一來,靜脈血栓的預(yù)防和治療便越來越受到重視。

直接口服抗凝劑是動(dòng)脈血栓和靜脈血栓臨床治療的唯一策略。盡管口服抗凝劑對動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的療效確切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服劑量下,阿司匹林可誘發(fā)消化道出血或顱內(nèi)出血。這種風(fēng)險(xiǎn)大幅度限制了患者的受益面。臨床需要療效可與阿司匹林媲美,又沒有阿司匹林樣消化道出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物。針對這個(gè)臨床需求,國內(nèi)外研究人員付出了大量心血。可是,一直取得沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

在抗血栓藥物研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)下式左面的五環(huán)哌嗪二酮可抑制動(dòng)脈血栓和靜脈血栓形成。在后續(xù)研究中，發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在下式左面的五環(huán)哌嗪二酮的吡咯氮上引入CH₂CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg生成的下式右面的CH₂CO-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg修飾的五環(huán)哌嗪二酮的抗動(dòng)脈血栓活性和抗靜脈血栓活性更加優(yōu)秀。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。