[發明專利]乙酰RGD修飾的六環哌嗪二酮, 其制備, 抗腫瘤活性及應用

有效

• 申請號: 201910451634.1
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN112010935B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;桂琳;郝媛萌
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的1?(CH₂CO?Arg?Gly?Asp?AA)?四氫?β?咔啉[3:4]并哌嗪?2,5?二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA為Ser殘基,Phe殘基及Val殘基)。公開了它們的制備方法。公開了它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑。涉及它們的制備方法,涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤已經成為嚴重威脅人類健康的常見病。例如2015年新增的腫瘤患者大約有392.9 萬,其中有233.8萬腫瘤患者死亡。平均每天有超過1萬人被確診為腫瘤。目前，臨床應用治療癌癥的方法主要有放射療法，化學療法，抗體治療和免疫治療等。然而由于嚴重的副作用，藥物治療后產生多藥耐藥性以及昂貴的治療價格，使得癌癥的治療再度陷入困境。發明新型的抗腫瘤藥物是藥物研究的前沿之一。

四氫-β-咔啉-3-羧酸是具有多種生物活性的藥效團,環組氨酸也是具有多種生物活性的藥效團。發明人發現,四氫-β-咔啉-3-羧酸與環組氨酸兩個藥效團融合形成的下式左的四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑是P-選擇素抑制劑,具有抗腫瘤生長的作用。發明人認識到,在四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的1位引入 CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA(式中AA為Ser殘基,Phe殘基及Val殘基)生成的下式右的 1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑可具有更強的抗腫瘤作用。根據這種認識,發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA為Ser殘基,Phe殘基及Val殘基)。

本發明的第二個內容是提供制備1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA為Ser殘基,Phe殘基及Val殘基)的方法,該方法包括:

(1)L-Trp在硫酸催化條件下與甲醛進行Pictet-Spengler反應,制備3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3- 羧酸(1)；

(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1與(Boc)₂O反應,制備3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3- 羧酸(2)；

(3)L-His在硫酸催化條件下與甲醛進行Pictet-Spengler反應,制備6S-4,5,6,7-四氫-咪唑[4:5] 并哌啶-6-羧酸(3)；

(4)在甲醇和氯化亞砜中由3制備6S-4,5,6,7-四氫-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；

(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作縮合劑,在無水四氫呋喃中2與4偶聯制備2- 叔丁氧羰基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；

(6)脫除5的叔丁氧羰基保護基,溶于甲醇之后加N-甲基嗎啉調pH為9制備四氫-β-咔啉[3:4] 并哌嗪-2,5-二酮并哌啶-[4:5]并咪唑(6)；

(7)在N,N-二甲基甲酰胺中6與溴乙酸芐酯反應,制備1-乙酸芐酯-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；