[發明專利]乙酰RGD修飾的六環哌嗪二酮, 其制備, 抗腫瘤活性及應用

有效

• 申請號: 201910451634.1
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN112010935B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;桂琳;郝媛萌
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑，

式中AA為Ser殘基, Phe殘基或Val殘基。

2.權利要求1所述的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制備方法, 該方法包括:

(1) L-Trp在硫酸催化條件下與甲醛進行Pictet-Spengler反應, 制備3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸(1);

(2)在N, N-二甲基甲酰胺中1與(Boc)₂O反應, 制備3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸(2);

(3) L-His在硫酸催化條件下與甲醛進行Pictet-Spengler反應, 制備6S-4,5,6,7-四氫-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3);

(4) 在甲醇和氯化亞砜中由3制備6S-4,5,6,7-四氫-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4);

(5) 以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作縮合劑,在無水四氫呋喃中2與4偶聯制備2-叔丁氧羰基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5);

(6) 脫除5的叔丁氧羰基保護基, 溶于甲醇之后加N-甲基嗎啉調pH為9制備四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶- [4:5]并咪唑(6);

(7) 在N, N-二甲基甲酰胺中6與溴乙酸芐酯反應, 制備1-乙酸芐酯-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7);

(8) 7脫芐基制備1-乙酸-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8);

(9) 在N, N-二甲基甲酰胺中8與Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶聯, 制備1-[(CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a-c);

(10) 9a-c脫保護制備1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。

3.權利要求1所述的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氫-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑在制備抗腫瘤藥物中的應用。