[發(fā)明專利]LDV修飾的五環(huán)哌嗪二酮及其制備和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910448097.5
• 申請日: 2019-05-27
• 公開（公告）號: CN111995658B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發(fā)明（設計）人: 趙明;吳建輝;彭師奇;房藝童
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開下式的CH₂CO?Leu?Asp?Val修飾的五環(huán)哌嗪二酮,公開了它的合成方法，公開了它的體外抗血小板聚集活性,進一步公開了它在大鼠頸動靜脈旁路插管血栓形成模型的抗動脈血栓活性和大鼠下腔靜脈結扎模型的抗靜脈血栓活性，公開了它降低血清GPIIb/IIIa含量的活性,公開了它降低血清P?選擇素含量的活性。因而本發(fā)明公開了它在制備抗動脈血栓藥物中的應用,它在制備抗靜脈血栓藥物中的應用以及它在制備具有抗動脈血栓和抗靜脈血栓兩種功能的藥物中的應用。

技術領域

本發(fā)明涉及CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環(huán)哌嗪二酮,涉及它的合成方法，涉及它的抗血小板聚集活性,涉及它在大鼠頸動靜脈旁路插管血栓形成模型的抗動脈血栓活性,涉及它在大鼠下腔靜脈結扎模型的抗靜脈血栓活性,涉及它降低血清GPIIb/IIIa含量的活性,進一步涉及它降低血清P-選擇素含量的活性。因而本發(fā)明,涉及它在制備抗動脈血栓藥物中的應用,涉及它在制備抗靜脈血栓藥物中的應用,以及涉及它在制備具有抗動脈血栓和抗靜脈血栓雙重作用的藥物中的應用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。

背景技術

動脈栓塞已成為目前發(fā)病率高和死亡率高的疾病之一。動脈血栓形成對暫時性腦缺血發(fā)作,急性冠狀動脈綜合癥,心肌梗塞和心房顫動負責。在房顫中有18％-47％病人患有冠狀動脈疾病,在伴隨冠狀動脈疾病的房顫患者中有大約20％接受經皮冠狀動脈介入治療。動脈血栓形成還對人工心臟瓣膜,動靜脈瘺和其他手術后的動脈血栓及不穩(wěn)定型心絞痛負責。例如肝移植手術之后,患者面臨肝臟動脈血栓風險。此外,抗磷脂綜合癥患者也面臨動脈血栓風險。雖然腫瘤與靜脈血栓的關聯(lián)比與動脈血栓的關聯(lián)廣泛,但是對特殊惡性腫瘤及腫瘤治療中動脈血栓包括外周動脈血栓發(fā)病的認識正在日益加深。動脈插管及缺血性中風則使得兒童動脈血栓病例日益增加。十多年前就開始警惕可卡因濫用導致的動脈血栓風險。

靜脈栓塞已成為目前發(fā)病率高和死亡率高的疾病之一。后果最嚴重的靜脈血栓主要是腦部靜脈血栓和下肢深靜脈血栓。腦部靜脈血栓源自硬腦膜靜脈竇道血栓形成和/或者腦部靜脈紋理血栓形成,進而導致腦部靜脈堵塞,顱壓升高,腦部缺血或顱內出血。腦部靜脈栓塞的標準治療策略是口服抗凝劑。上/下肢深靜脈血栓和肺部栓塞的發(fā)病率是0.1-0.2％。上/下肢深靜脈血栓和肺部栓塞享有類似的風險因子。雖然肺部栓塞是上/下肢深靜脈血栓的普遍并發(fā)癥,但是肺部栓塞不容易診斷。因為肺部栓塞沒有特征的臨床信號。研究20年間超過4200萬死亡者的身體狀況發(fā)現(xiàn),他們之中大約1.5％患肺部血栓。肺部栓塞是20萬死亡者的死因。另一項研究發(fā)現(xiàn),在血管造影確認的上/下肢深靜脈血栓患者中也有50％以上肺部栓塞患者。上/下肢深靜脈血栓可波及老年人,青年人及兒童。大量臨床研究證明,腫瘤患者普遍并發(fā)上/下肢深靜脈血栓,接受人工心臟瓣膜手術,靜脈瘺手術和其他手術,以及器官移植手術的患者都面臨靜脈血栓風險。此外,靜脈插管及缺血性中風則使得兒童靜脈血栓病例日益增加。

因為病因不同,所以在傳統(tǒng)觀念下靜脈血栓和動脈血栓被看作兩種不同的疾病。最近的流行病學研究表明,靜脈血栓和動脈血栓之間的關聯(lián)性難以割斷。這種狀況可以歸結于它們的風險因子相互重疊。這樣一來,靜脈血栓的預防和治療便越來越受到重視。

直接口服抗凝劑是動脈血栓和靜脈血栓臨床治療的唯一策略。盡管口服抗凝劑對動脈血栓和靜脈血栓的療效確切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服劑量下,阿司匹林可誘發(fā)消化道出血或顱內出血。這種風險大幅度限制了患者的受益面。臨床需要療效可與阿司匹林媲美,又沒有阿司匹林樣消化道出血或顱內出血風險的藥物。針對這個臨床需求,國內外研究人員付出了大量心血。可是,一直取得沒有實質性進展。

在抗血栓藥物研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)下式左面的五環(huán)哌嗪二酮可抑制動脈血栓和靜脈血栓形成。在后續(xù)研究中，發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)在下式左面的五環(huán)哌嗪二酮的吡咯氮上引入CH₂CO-Leu-Asp-Val生成的下式右面的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環(huán)哌嗪二酮的抗動脈血栓活性和抗靜脈血栓活性更加優(yōu)秀。根據這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內容