[發明專利]LDV修飾的五環哌嗪二酮及其制備和應用

有效

• 申請號: 201910448097.5
• 申請日: 2019-05-27
• 公開（公告）號: CN111995658B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 趙明;吳建輝;彭師奇;房藝童
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮，

。

2.權利要求1所述的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮的制備方法，該方法包括：1) 將L-色氨酸在濃硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合,得到(3S)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸;

2) 將(3S)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與二碳酸二叔丁酯反應, 得到N-叔丁氧基羰基-(3S)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸;

3) 將L-羥脯氨酸與二氯亞砜和甲醇反應得到羥脯氨酸甲酯;

4) 采用二環己基碳二亞胺為縮合劑, 1-羥基苯并三唑為催化劑的液相方法合成3S-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-羥脯氨酸甲酯;

5) 3S-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-羥脯氨酸甲酯在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc, 得到3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3酰基-羥脯氨酸甲酯;

6) 在甲醇溶劑中, 在N-甲基嗎啉存在下由3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲酰-羥脯氨酸制備2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮;

7) 在二甲基甲酰胺中,在氫化鈉催化下2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮與溴乙酸芐酯反應制備2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基乙酸芐酯;

8) 在甲醇和二氯甲烷中用鈀炭催化將2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基乙酸芐酯氫解為2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基乙酸;

9) 2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基乙酸與Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl耦聯制備2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基-CH₂CO-Leu- Asp(OBzl)-Val- OBzl;

10) 將2-羥基八氫吡咯并吡嗪并吡啶并吲哚二酮-11-基-CH₂CO-Leu-Asp(OBzl)- Val-OBzl氫解制備權利 要求1的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮。

3.權利要求1所述的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮在制備抗血小板聚集藥物中的應用。

4.權利要求1所述的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮在制備抗動脈血栓藥物中的應用。

5.權利要求1所述的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮在制備抗靜脈血栓藥物中的應用。

6.權利要求1所述的CH₂CO-Leu-Asp-Val修飾的五環哌嗪二酮在制備具有抗動脈血栓和抗靜脈血栓雙重作用的藥物中的應用。