[發明專利]一種Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法

在審

• 申請號: 201910443522.1
• 申請日: 2019-05-27
• 公開（公告）號: CN110078643A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 徐紅巖;孫雪峰;顏行;施華;蔣平
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司;上海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及Nα?叔丁氧羰基?DL?間羥基酪氨酸的合成方法，主要解決了現有合成方法成本較高，而且污染高，副產物多，不利于大量生產的技術問題。本發明合成方法包括以下步驟：將DL?間羥基酪氨酸溶于由無水碳酸鈉水和無水碳酸氫鈉配制的緩沖溶液中，攪拌充分溶解，于0℃緩慢滴加溶于丙酮的二碳酸二叔丁酯混合溶液，用碳酸鈉水溶液維持反應液的pH值8?9，TLC跟蹤反應終點。反應結束，過濾，濾液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗滌未反應的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取劑乙酸乙酯，用固體檸檬酸酸化，控制pH值3?5，靜置分層，TLC跟蹤副產物，油相洗滌，干燥，減壓蒸餾，加入石油醚結晶，得Nα?叔丁氧羰基?DL?間羥基酪氨酸。本發明產品是合成多肽藥物的原料。

技術領域

本發明涉及Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法。

背景技術

目前Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法主要以DMF，TEA 為主要原料，表現為成本高，污染大，在當前政府空前重視環保的情況下不利于規?；笊a。

DL-間羥基酪氨酸和二碳酸二叔丁酯是合成Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的重要原料，而Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸是合成多肽藥物的重要原料。因此對Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成研究顯得尤為重要。

發明內容

本發明的目的是提供一種Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法，主要解決現有Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法成本較高，而且污染高，副產物多，不利于大量生產的技術問題。

本發明的技術方案如下：一種Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的合成方法，包括以下步驟：

將DL-間羥基酪氨酸溶于由無水碳酸鈉水和無水碳酸氫鈉配制的緩沖溶液中，攪拌充分溶解，于0℃ 緩慢滴加溶于丙酮的二碳酸二叔丁酯混合溶液，用碳酸鈉水溶液維持反應液的pH值8-9，TLC 跟蹤反應終點。反應結束，過濾，濾液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗滌未反應的二碳酸二叔丁酯，水相加入萃取劑乙酸乙酯，用固體檸檬酸酸化，控制pH值3-5，靜置分層，TLC 跟蹤副產物，油相洗滌，干燥，減壓蒸餾，加入石油醚結晶，得Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸。

化學反應方程式如下：

反應液的pH值優選控制=8；檸檬酸酸化控制pH值=5。

本發明的原料配比為：DL-間酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩爾比=1.0∶（0.9～1.2），DL-間酪氨酸∶無水碳酸鈉摩爾比=1.0∶（0.5～3.0），DL-間酪氨酸∶碳酸氫鈉摩爾比=1∶（0.5～3.0），DL-間酪氨酸∶萃取劑乙酸乙酯摩爾比=1.0∶（10.1～101.1），DL-間酪氨酸∶溶劑丙酮摩爾比=1.0∶（13.6～136.4）。

本發明的原料配比優選為：DL-間酪氨酸∶二碳酸二叔丁酯摩爾比=1.0∶（1.0～1.1），DL-間酪氨酸∶無水碳酸鈉摩爾比=1.0∶（1.0～1.5），DL-間酪氨酸∶碳酸氫鈉摩爾比=1∶（1.0～1.5）。

TLC（展開劑：三氯甲烷:甲醇:乙酸體積比=90:8:2）。

本發明有益效果：與現有技術比較有如下優點：1）本發明的合成方法是Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸的工業化生產方法。2）本發明工藝簡單，操作方便，產品質量高于現有技術，通過控制反應pH值和控制酸化pH值，減少副產物的產生，從而使目標物直接可以結晶析出，不用通過高效液相色譜純化的技術問題，適宜于工業化生產。

附圖說明

圖1：Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸核磁共振圖譜。

圖2：Nα-叔丁氧羰基-DL-間羥基酪氨酸高效液相色譜。