[發(fā)明專利]帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910440145.6
• 申請(qǐng)日: 2019-05-24
• 公開（公告）號(hào): CN110028495B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭立增;毛龍飛;劉曉斐;姚小軍;劉煥香;白啟峰;梁麗嫻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南愛思醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12
• 代理公司: 37280 淄博啟智達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 王燕<國際申請(qǐng)>=<國際公布>=<進(jìn)入國

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法。鄰甲基苯胺與N?氯代琥珀酰亞胺發(fā)生氯代反應(yīng)得到2?甲基?5?氯?苯胺；再與亞硝酸類化合物反應(yīng)得到6?氯?2H?吲唑鹽酸鹽；然后發(fā)生N甲基化反應(yīng)得到N?甲基?6?氯?2H?吲唑；在二甲基亞砜參與下，經(jīng)過3?位碳原子的烷基化反應(yīng)得到2,3?二甲基?6?氯?2H?吲唑；再與2?氯?4?氨基?嘧啶和碘甲烷反應(yīng)得到N?(2?氯嘧啶?4?基)?N?甲基?2,3?二甲基?2H?吲唑?6?胺；最后與3?磺酸胺?4?甲基?苯胺反應(yīng)得到帕唑帕尼鹽酸鹽。本發(fā)明原料價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單，操作的危險(xiǎn)性低，避免廢酸產(chǎn)生，反應(yīng)收率高、純度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

帕唑帕尼，化學(xué)名為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，由英國葛蘭素史克(GSK)公司開發(fā)的一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，該藥除了能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1、2和3，還同時(shí)對(duì)PDGFR、c-kit及FGFR等酪氨酸激酶具有抑制作用。帕唑帕尼的作用是能抑制上述激酶自身的磷酸化，使激酶失活，進(jìn)而抑制血管生成，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的。帕唑帕尼作為血管腫瘤靶向藥物，主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、因血管內(nèi)皮細(xì)胞基因相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。2、主要針對(duì)快速生長(zhǎng)的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，正常組織血管不易受損。3、口服生物利用度高，服用后直接作用于腫瘤新生血管壁，正常組織血管不易受損。4、所有腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移都要依賴于血管供給營養(yǎng)，故該藥抗瘤譜廣。帕唑帕尼于2009年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎癌。2012年又獲FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性軟組織肉瘤。目前，全球范圍內(nèi)共有70多項(xiàng)關(guān)于帕唑帕尼單獨(dú)治療或聯(lián)合其他藥物治療其他癌癥的臨床研究，如肝癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌等。

目前，國內(nèi)外報(bào)道了多種帕唑帕尼的制備方法，例如：1、陳燕，方正，韋萍等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志上報(bào)道以鄰乙基苯胺為初始原料，通過硝化、成環(huán)、甲基化、還原、親核取代和甲基化等6步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑，然后在親核取代成鹽得到帕唑帕尼鹽酸鹽；但是所使用到的試劑氯化亞錫屬于劇毒、高污染試劑，不利于生產(chǎn)；2、以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)N-甲基化、硝基還原、親核取代、N-甲基化、親核取代/成鹽等5步反應(yīng)制得帕唑帕尼鹽酸鹽；該方法和路線1一樣，都需要進(jìn)行硝化反應(yīng)，使用濃硫酸和濃硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生大量的廢酸液，目前國內(nèi)環(huán)保壓力非常大，廢酸液需要很復(fù)雜的工藝進(jìn)行環(huán)保處理，對(duì)生產(chǎn)成本不利；3、HarrisP.A.,Boloor A.,Cheung M.在J.M.C上報(bào)道關(guān)鍵中間體6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑的合成方法以鄰乙基苯胺為初始原料，經(jīng)硝化、成環(huán)、硝基還原、與2，4-二氯嘧啶親核取代等4步反應(yīng)合成6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑，該方法有個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)，就是在與2，4-二氯嘧啶進(jìn)行親核取代時(shí)，由于2，4-二氯嘧啶含有兩個(gè)比較活潑的氯，都能夠發(fā)生取代反應(yīng)，很容易出現(xiàn)副產(chǎn)物，而且副產(chǎn)物由于結(jié)構(gòu)類似，化學(xué)及物理性質(zhì)較為相似，不容易通過重結(jié)晶等常規(guī)手段除去，會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量；關(guān)于中間體3-甲基-6-硝基-2H-吲唑的合成，目前工業(yè)化的方法是通過2-乙基-5-硝基苯胺在乙酸和亞硝酸鈉作用下反應(yīng)得到，該方法收率很高，摩爾收率可以達(dá)到98％，但是需要乙酸作溶劑，用量非常非常大，乙酸的沸點(diǎn)很高，達(dá)到118℃，不易通過減壓蒸餾整除，后處理過程中需要用堿水中和，產(chǎn)生大量的工業(yè)廢水。

鑒于帕唑替尼具有良好的抗腫瘤作用，因此，尋找帕唑替尼的綠色高效的制備方法，降低生產(chǎn)成本，對(duì)于腫瘤患者的治療當(dāng)中降低經(jīng)濟(jì)壓力具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法，原料價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)操作的危險(xiǎn)低，避免廢酸產(chǎn)生，反應(yīng)收率高、純度高。

本發(fā)明所述的帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：