[發(fā)明專利]帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910440145.6
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN110028495B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發(fā)明（設計）人: 彭立增;毛龍飛;劉曉斐;姚小軍;劉煥香;白啟峰;梁麗嫻
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 37280 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙)
• 代理人: 王燕<國際申請>=<國際公布>=<進入國

1.一種帕唑帕尼鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)鄰甲基苯胺與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生氯代反應得到2-甲基-5-氯-苯胺；

(2)2-甲基-5-氯-苯胺在催化劑作用下與亞硝酸類化合物反應得到6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽；

(3)6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽通過N的甲基化反應得到N-甲基-6-氯-2H-吲唑；

(4)N-甲基-6-氯-2H-吲唑在二甲基亞砜參與下，經過3-位碳原子的烷基化反應得到2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑；

(5)酯類化合物通過反應得到2-氯-4-氨基-嘧啶；

(6)2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑與2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷反應得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；

(7)N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺與3-磺酸胺-4-甲基-苯胺反應得到帕唑帕尼鹽酸鹽；

其中，步驟(1)為：將鄰甲基苯胺和二氯甲烷加入密閉反應器中，攪拌均勻并完全溶解，分批加入N-氯代琥珀酰亞胺，然后將混合物加熱至回流反應，反應結束后真空濃縮，將濃縮物加入到飽和氯化鈉溶液中，再用乙酸乙酯萃取，將有機相用鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到2-甲基-5-氯-苯胺；所述的鄰甲基苯胺與N-氯代琥珀酰亞胺的投料量摩爾比為1:0.8～1.5；

步驟(2)為：將2-甲基-5-氯-苯胺、醋酸酐和氯仿加入到反應器中，在室溫條件下，攪拌，再加入亞硝酸類化合物、催化劑和醋酸鉀，在氮氣保護下，將混合物加熱至回流，反應一段時間，將反應混合物真空濃縮，將濃縮物加入到1,4-二氧六環(huán)中，然后緩慢加入濃鹽酸，將混合物加熱至100±2℃并回流一段時間，然后降溫至10±2℃，有固體析出，抽濾反應液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽；所述的亞硝酸類化合物為亞硝酸異戊酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸特丁酯或亞硝酸異丙酯；

步驟(3)采用以下兩種方法中的一種：

a、把6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽分批加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入碳酸銫、碘甲烷，室溫反應過夜，加入冰水淬滅反應液，用乙酸乙酯萃取反應液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，真空濃縮，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽與碳酸銫和碘甲烷的投料量摩爾比為1：1～1.5：1～1.5；

b、把6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽加入到二甲基亞砜溶液中，再加入甲酸，在氮氣保護下緩慢滴加三乙胺，滴加完后在氮氣保護下加熱至150℃，反應至原料反應完全，加入冰水淬滅反應液，攪拌，再加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取反應液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，真空濃縮，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑鹽酸鹽與甲酸與三乙胺的投料量摩爾比為1：2：2；

步驟(4)為：在密閉的反應器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇鉀加入到二甲基亞砜溶液中，在氮氣保護下，加熱到100±2℃，攪拌反應至N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反應體系中的剩余量小于2％，降至10±2℃，滴加稀鹽酸溶液調節(jié)反應液pH為中性，再用乙酸乙酯萃取反應液，有機相再用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇鉀的摩爾比為1：3.5～4.5；

步驟(5)采用以下兩種方法中的一種：

a、在反應器中加入甲苯和甲醇鈉，攪拌均勻后，在冰水浴下，緩慢滴加甲酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶液，控制內溫在15～20℃，有少量的氫氣冒出，滴加完畢，升至室溫，繼續(xù)攪拌反應，然后在氮氣保護下，緩慢滴加溶有尿素的甲醇溶液，滴加完后，反應4-4.2h，取樣通過GC檢測，尿素的含量小于2％反應結束，在真空條件下，減壓蒸除反應溶劑甲苯和甲醇，至于0±2℃條件下，向反應液中加入蒸餾水，滴加冰乙酸調節(jié)反應液pH為3.8-4.2，溫度控制在10±2℃攪拌，再用氯仿萃取反應液，有機相濃縮，再加入氯化亞砜，在室溫條件下攪拌，在真空條件下蒸除未反應完的氯化亞砜，最后加入氨水，升溫至70±2℃，攪拌反應一段時間，溶液呈現渾濁狀態(tài)，向反應液中加入乙酸乙酯，攪拌溶清，冷卻至10±2℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，靜止分出有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的甲酸乙酯與乙酸甲酯與尿素的投料量摩爾比為1:1.2:1.2；

b、在反應瓶中，把甲酰胺和氰基乙酸乙酯加入到二甲基亞砜中，再加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；升溫至一定溫度反應，反應至TLC顯示原料消失，趁熱過濾反應液，然后把反應液倒入水中，滴加稀鹽酸調節(jié)反應液為6～7，再用二氯甲烷萃取，有機相濃縮后再加入甲醇，升溫至60±2℃后降溫至0±2℃，降溫過程中有大量固體析出，真空抽濾后把固體加入氯化亞砜中，在室溫條件下攪拌一段時間，在真空條件下蒸除未反應完的氯化亞砜，最后加入氨水，升溫至70±2℃，攪拌反應一段時間，溶液呈現渾濁狀態(tài)，向反應液中加入乙酸乙酯，攪拌溶清，冷卻至10±2℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，靜止分出有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的氰基乙酸乙酯與甲酰胺與叔丁醇鈉或叔丁醇鉀的投料量摩爾比為1:2:2；所述的反應溫度為80～90℃；

步驟(6)為：在帶有回流冷凝器的反應裝置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃條件下，在氮氣保護下，緩慢滴加含有氫化鈉的四氫呋喃溶液，滴加完后升溫至室溫，繼續(xù)反應至原料反應完全，再滴加溶有碘甲烷的四氫呋喃溶液繼續(xù)反應，反應完畢后把反應體系降溫至10±2℃，再緩慢滴加稀鹽酸，調節(jié)反應液的pH為中性，然后蒸發(fā)除去四氫呋喃，靜置，再向反應液中加入飽和氯化銨溶液，再加入氯仿，攪拌后分出有機相，濃縮有機相，濃縮物再經丙酮和環(huán)己烷重結晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；

步驟(7)為：在反應器中，把N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺加入到乙醇中，在氮氣保護下，緩慢滴加濃鹽酸溶液，滴加完后，攪拌升溫至回流狀態(tài)，HPLC監(jiān)控N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反應體系中的剩余量小于1％，冷卻至0±2℃，保持該溫度攪拌，攪拌下有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅再用冷乙醇洗滌，干燥濾餅得到帕唑帕尼鹽酸鹽。