[發明專利]一種茚達特羅起始原料開環雜質的制備

在審

• 申請號: 201910431490.3
• 申請日: 2019-05-22
• 公開（公告）號: CN110229078A
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 王雙會;魏相龍;張會娟;尹鯤;李昊
• 申請（專利權）人: 博諾康源（北京）藥業科技有限公司
• 主分類號: C07C227/22
• 分類號: C07C227/22;C07C227/40;C07C229/44
• 代理公司: 北京知聯天下知識產權代理事務所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張陸軍

本發明涉及一種茚達特羅起始原料開環雜質的制備方法，所述茚達特羅起始原料開環雜質為化合物1，通過在溶劑中加入5?(2R)?2?環氧乙烷基?8?芐氧基?2(1H)?喹啉酮、5，6?二乙基?2，3?二氫?1H?茚?2?胺鹽酸鹽和催化劑，隔絕空氣后在預設反應溫度下反應，濃縮純化，洗滌干燥，即可得到固體化合物1；通過本方法制備化合物1的路線新穎，只需通過一步反應即可得到化合物1，反應路線的收率高，得到的產品易于純化和產品純度高。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種茚達特羅起始原料開環雜質的制備。

背景技術

在藥物研究過程中，藥品的安全性是評價藥品質量好壞的重要依據。由于雜質可能對人體有潛在的毒性，因而雜質研究是藥品研究的重要組成部分，準確鑒定微量雜質具有重要意義。按ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會議)要求，含量大于0.10％的未知雜質均應進行結構鑒定以確認其化學結構；含量大于0.15％的未知雜質應進行雜質確認，即要求對該雜質進行安全性研究，包括遺傳毒性研究、常規毒性研究及其它特定的毒性研究。目前國家相關部門在化學藥品標準方面缺乏對化學藥物雜質進行準確的定性和定量檢測的技術支撐，雜質的研究工作是很多藥物研究機構和生產廠家的薄弱環節。我國缺少化學藥物對照品的主要原因是合成或分離技術難度大和用量相對較小，而且含量較低，這對后期的結構鑒定造成一定的難度。為了獲取雜質需要因花費較大的人力和物力進行研究。

馬來酸茚達特羅是由瑞士諾華公司開發的一種新型超長效β2受體激動劑。于2011年7月1日獲得美國FDA批準上市，其商品名為Arcapta。該成品藥為吸入粉硬膠囊，用于有慢性支氣管阻塞病(COPD)氣流阻塞患者，包括慢性支氣管炎或肺氣腫的治療，但不適用于急性惡化的慢性支氣管阻塞病及哮喘的治療。馬來酸茚達特羅的結構如下：

在對茚達物羅起始原料5-(2R)-2-環氧乙烷基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮采用HPLC檢測有關物質含量時，發現有一個雜質含量總是波動，為保證藥物質量，提高用藥性，需要對該雜質進行鑒定，并為了保證后續物質的對照，需要研究合理的方法制得該雜質的標準品。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種茚達特羅起始原料開環雜質的制備方法。

一種茚達特羅起始原料開環雜質的制備方法，所述開環雜質為化合物1：

所述化合物1按照以下路線進行合成：

包括以下合成步驟：

在溶劑中加入5-(2R)-2-環氧乙烷基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮、5，6-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽和催化劑，得到混合溶液；

將混合溶液隔絕空氣后在預設反應溫度下反應9小時，得到反應液；

將反應液濃縮純化，收集純化液體；

對純化液體洗滌干燥，得到固體化合物1。

進一步地，所述溶劑為乙二醇二甲醚，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，二甲苯，甲苯，氯苯，二乙二醇二甲醚，丁酮，二氯苯，二甲基乙酰胺，正丁醇，四氫呋喃中的一種或幾種。

進一步地，所述5-(2R)-2-環氧乙烷基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮和5，6-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽的物質量之比為1：1～1：3。

進一步地，所述催化劑為氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，吡啶，二甲基乙酰胺，N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

進一步地，所述混合液通過氮氣置換三次的方式隔絕空氣。