[發明專利]5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201910429577.7
• 申請日: 2019-05-22
• 公開（公告）號: CN110128316B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 葉濤;湯受彬;劉劍;李國弢;曾利芬;彭永強
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院;深圳翰宇藥業股份有限公司;深圳乾延藥物研發科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 方良

本發明屬于合成化學技術領域，具體涉及一種5位取代的β?脯氨酸及其衍生物的制備方法。該5位取代的β?脯氨酸的制備方法，包括如下步驟：將式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯進行縮合反應，得到式c所示的2?氰基酮酸酯；將式c所示的2?氰基酮酸酯進行氰基還原和關環反應得到式d所示的β?脯氨酸酯；將式d所示的β?脯氨酸酯進行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β?脯氨酸。該制備方法成本低，收率高，經濟性好，易于規模化生產。

技術領域

本發明屬于合成化學技術領域，具體涉及一種5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制備方法。

背景技術

β-脯氨酸是重要的醫藥精細化工中間體，其各類衍生物在農藥、醫藥行業都有廣泛的應用。隨著醫藥用非天然β-氨基酸的需求不斷增加，開發各類β-脯氨酸衍生物的研究也逐漸引起重視。目前，2位和4位取代的β-脯氨酸衍生物的合成都已經有了較多的合成報道，然而5位取代的β-脯氨酸衍生物的合成卻很少有報道。

迄今為止，只有兩篇相關文獻報道了5位取代的β-脯氨酸的合成方法。一種是LinYan等人報道的合成方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3564–3568)，如下所示：

該方法由5-位苯基取代的吡咯烷-2-酮出發，經歷了酰胺Boc保護，引入3-位羧酸酯官能團，再脫酰胺保護；通過米爾溫鹽(三甲氧鎓四氟硼酸鹽)轉化2位羰基和氰基硼氫化鈉還原等連續6步反應得到了5-位芳基取代的β-脯氨酸酯。由于該方法的原料5-苯基-吡咯烷-2-酮價格昂貴(每克2000元)，而且合成路線較長，合成中還需要價格昂貴的米爾溫鹽(三甲氧鎓四氟硼酸鹽)和劇毒的氯甲酸酯和氰基硼氫化鈉等試劑，因此幾乎沒有工業應用價值。

另一種是Jiang Bing等人報道的合成方法(Org.Lett.2017,19,914-917)，如下所示：

該方法由2-羥甲基丙烯酸乙酯出發，經歷官能團轉化和過度金屬鈀催化劑-雙三苯基膦二氯化鈀Pd(PPh₃)₂Cl₂催化的分子內成環反應得到N-對甲苯磺酰-脫氫β-脯氨酸乙酯，然后催化加氫脫對甲苯磺酰得到5-位取代的β-脯氨酸。該方法同樣合成步驟較多路線長，而且原料2-羥甲基丙烯酸乙酯成本也很高(1kg4萬元)，合成過程中還有用到價格昂貴的鈀催化劑，所以也不利于放大合成。

發明內容

本發明的目的在于提供一種5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制備方法，旨在解決現有5位取代的β-脯氨酸制備工藝復雜，成本高的技術問題。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明一方面提供一種5位取代的β-脯氨酸的制備方法，包括如下步驟：

將式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯進行縮合反應，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；

將式c所示的2-氰基酮酸酯進行氰基還原和關環反應得到式d所示的β-脯氨酸酯；

將式d所示的β-脯氨酸酯進行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；

其中，上述化合物的結構式如下：

上述結構式中，R₁為含1-40個碳原子的直鏈或者帶支鏈的烷基、含6-20個碳原子的芳基、含5-20個碳原子的雜環芳基中的任意一種；R為含1-6個碳原子的直鏈或者帶支鏈的烷基。

本發明另一方面提供一種5位取代的β-脯氨酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：

利用本發明所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；