[發明專利]5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201910429577.7
• 申請日: 2019-05-22
• 公開（公告）號: CN110128316B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 葉濤;湯受彬;劉劍;李國弢;曾利芬;彭永強
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院;深圳翰宇藥業股份有限公司;深圳乾延藥物研發科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 方良

1.一種5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

將式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯進行縮合反應，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；

將式c所示的2-氰基酮酸酯進行氰基還原和關環反應得到式d所示的β-脯氨酸酯；

將式d所示的β-脯氨酸酯進行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；

其中，上述化合物的結構式如下：

上述結構式中，R₁為含6-20個碳原子的芳基、含5-20個碳原子的雜環芳基中的任意一種；R為含1-6個碳原子的直鏈或者帶支鏈的烷基；

其中，所述氰基還原和關環反應在復合催化劑和加氫條件下進行，所述復合催化劑為金屬鎳與硼化鎳和硼化鈷組成的三組份復合體，且金屬鎳、硼化鎳和硼化鈷的質量比為65：(20-25)：(10-15)；所述復合催化劑的投入量為原料質量的20％-35％。

2.如權利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，R₁為含6-10個碳原子的芳基和含5-10個碳原子的雜環芳基中的任意一種；R為叔丁基。

3.如權利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所示縮合反應在堿性催化劑條件下進行。

4.如權利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所示縮合反應中的所述堿性催化劑為有機醇鈉鹽和有機醇鉀鹽中的至少一種。

5.如權利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所述縮合反應的反應溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一種。

6.如權利要求3所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所述縮合反應的溫度為0℃-25℃；所述縮合反應的時間為4-8h。

7.如權利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所述氰基還原和關環反應的反應溶劑為醇類溶劑。

8.如權利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所述氰基還原和關環反應中的氫氣壓力為1-5個大氣壓。

9.如權利要求1所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，所述氰基還原和關環反應的反應溫度為22-27℃。

10.如權利要求1-9任一項所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法，其特征在于，將式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯進行縮合反應的步驟中，式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯的摩爾比為1：(1.20-1.25)。

11.一種5位取代的β-脯氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

利用權利要求1-10任一項所述的5位取代的β-脯氨酸的制備方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；

將式e所示的5位取代的β-脯氨酸進行取代反應，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；

其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的結構式如下：

上述結構式中，R₂為含1-40個碳原子的直鏈或者帶支鏈的烷基、含6-20個碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一種。