[發明專利]一種前阿爾法骨化醇的制備方法

在審

• 申請號: 201910409611.4
• 申請日: 2019-05-17
• 公開（公告）號: CN110845381A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 邱妍川;張慧梅;鐘玲
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥高等專科學校
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 重慶縉云專利代理事務所(特殊普通合伙) 50237
• 代理人: 王翔

發明提供了一種前阿爾法骨化醇的制備方法。采用高溫水浴回流制備前阿爾法骨化醇，以高效液相色譜法對其進行分離純化，并運用HRMS，NMR對其進行了結構鑒定，結果顯示所得化合物為前阿爾法骨化醇。該方法過程簡單、周期短、成本低且收率高，可循環制備。

技術領域

本發明涉及藥物分析實驗。

背景技術

阿爾法骨化醇化學名：(5Z，7E)-9，10-開環膽甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β-二醇。作用機理為通過調節對鈣的利用，避免了骨軟化癥。其活性代謝物還對成骨細胞有調節作用，產生重要的骨基質蛋白及生長因子，對骨的更新和微小骨折的修復極為重要。阿法骨化醇片于1988年7月在日本上市，適應癥為骨質疏松癥、改善慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺功能低減癥及抗維生素D佝僂病、軟骨病等疾病所致的維生素D代謝異常的各種癥狀。

在根據相關指導原則及文件要求對自制阿法骨化醇片與參比制劑開展了一致性評價藥學研究中發現，原研產品和自制產品中均存在一定水平的前阿法骨化醇，藥典中阿法骨化醇原料與片劑質量標準中均未對前阿法骨化醇進行控制。在EP9.2阿法骨化醇原料質量標準中，有“溶液中會發生阿法骨化醇與前阿法骨化醇的互變異構，取決于溫度和時間，兩種化合物均為活性物質”的說明(參見圖1)。在其含量測定項下規定“如有必要，將前阿法骨化醇的峰計入含量”。由于前阿法骨化醇同為活性物質，因此需要在計劃含量測定項下同時對阿法骨化醇和前阿法骨化醇含量進行控制。但由于前阿法骨化醇和阿法骨化醇紫外存在響應差異，含量測定過程中也存在誤差。以前阿法骨化醇為對照品的高效液相色譜法能直接定位其色譜峰的位置，顯著降低或消除相對保留時間、紫外響應差異帶來的影響，含量測定更準確，但該方法需要高純度的前阿法骨化醇作為對照品。

由于前阿法骨化醇極不穩定，與阿法骨化醇在常溫下易發生互變異構，如要直接合成前阿爾法骨化醇，則需要設計一條合成路線，其開發周期長、成本高、難度大。如果從原料藥中直接分離制備前阿爾法骨化醇，則需要消耗大量的原料藥，同樣存在物料成本高的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種前阿爾法骨化醇的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:

1〕取得阿法骨化醇原料置于反應器中，用無水乙醇溶解；

2〕加熱置步驟1所述反應器，冷凝回流；

3〕將步驟2〕反應器中的產物取出，旋蒸除去乙醇；

4〕加入流動相使步驟3〕所得產物溶解，即進行液相制備

5〕采用硅膠柱層析法，以4.5mL/min～5.5mL/min的流速，收集17min～20min的組分；

6〕濃縮步驟5〕獲得的組分至凝膠狀；

7〕冷凍干燥處理步驟6〕獲得的凝膠狀產物，得到前阿法骨化醇的白色粉末。

本發明的技術效果是毋庸置疑的，采取定向降解的方式獲取前阿爾法骨化醇，并通過色譜制備及其他手段進行分離提純。上述制備方法通過“高溫制備-分離純化-低溫濃縮-減壓干燥”四個步驟，具有制備過程簡單、周期短、成本低、收率高的優點。經過檢測，可在短時間內得到純度95％以上的前阿爾法骨化醇，滿足作為對照品使用的要求。并且在高溫制備條件下未被破壞的阿爾法骨化醇可收集后進行循環制備，極大的提高了利用度，降低了成本。

附圖說明

圖1阿法骨化醇與前阿法骨化醇互變異構

圖2前阿爾法骨化醇粗品溶液HPLC檢測

圖3前阿爾法骨化醇粗品溶液HPLC檢測

圖4前阿爾法骨化醇化學結構圖。

具體實施方式