[發明專利](R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳香)氮雜芳基化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910409335.1
• 申請日: 2019-05-16
• 公開（公告）號: CN110003102B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 江智勇
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D215/12
• 分類號: C07D215/12;C07D217/02;C07D277/64;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明提供一種(R)?2?(α?氘?α?烷基?α?芳基)氮雜芳基化合物的制備方法，制備時，將2?(α?氯?α?烷基?α?芳基)氮雜芳烴、光敏劑DPZ、手性催化劑CPA、漢斯酯HEH、氘源和碳酸氫鈉分散于有機溶劑中，在不高于?78℃條件下脫氣處理后，置于20~30℃下，用3~10W藍燈照射，反應20~40分鐘，反應結束后，分離純化即得到式Ⅱ所示的(R)?2?(α?氘?α?烷基?α?芳基)氮雜芳基化合物。本發明所得目標產物的對映體過量在90%左右，氘代率高達99%以上，產率高，而且反應條件溫和，無污染。

技術領域

本發明屬于手性氘代化合物合成技術領域，具體涉及(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物及其制備方法和應用。

背景技術

氘代藥物是在原有藥物基礎上將分子中的氫原子換成氘原子。很多藥物在機體內代謝清除機制中都涉及到C-H鍵的斷裂，因此在藥物的代謝位點引入氘原子，能減緩或阻止C-D鍵斷裂，從而達到改變藥物代謝速率或代謝途徑的目的。相比于非氘代藥物，氘帶藥物具有減緩藥物代謝、改善藥代動力學及減少毒性代謝物等作用。因此氘代化合物的合成收到一定的關注，尤其是2017年4月FDA批準全球第一例氘代藥物氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）上市，這更說明氘帶化合物的用途前景光明。近兩年，已有少量氘代化合物的合成被報道（Science2017, 358, 1182；ACS Catal. 2018, 8, 10210； Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312）。而合成手性氘代化合物的報道目前僅有一例（Chem. Commun. 2012, 48, 5479），其方法是在堿性條件下發生H-D交換合成不對稱目標氘代化合物，然而其對映體過量最高才達50%，遠遠低于手性化合物的要求。如何高立體選擇性的構建氘帶化合物亟需解決。而且，氮雜芳基結構單元廣泛存在于具有生物活性的分子結構中，實現氘和氮雜芳基結構單元的結合在藥物研發和活性分子的改性方面具有巨大的潛在應用價值。

發明內容

本發明的目的之一在于解決現有技術中手性氘代化合物合成存在立體選擇性低的問題，提供一種(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物的制備方法。

本發明的另一個目的在于針對氮雜芳基化合物氘代這一空白領域，提供一種(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物，并提供該化合物的制備方法和應用。

本發明采用如下技術方案：

(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物，其為具有如下結構通式（II）的化合物：，式中，氮雜芳基為喹啉基、6-甲氧基喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑基，R為異丙基和乙基，Ar為苯基、4-三氟甲基苯基和2-萘基。

所述(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物的制備方法，將式I所示的2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮雜芳烴、光敏劑DPZ、手性催化劑CPA、漢斯酯HEH、氘源和碳酸氫鈉分散于有機溶劑中，在不高于-78℃條件下脫氣處理后，置于20 ~ 30℃下，用3~10W藍燈照射，反應20 ~ 40分鐘，反應結束后，分離純化即得到式Ⅱ所示的(R)-2-(α-氘-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物；其中，碳酸氫鈉用于去除反應生成的氯化氫；

該制備方法的合成路線如下：

。

進一步地，所述光敏劑DPZ的加入量為2-(α-氯-α-烷基-α-芳基)氮雜芳基化合物摩爾量的0.8 ~ 5 %，優選為1%。