[發(fā)明專(zhuān)利]一種牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910405954.3
• 申請(qǐng)日: 2019-05-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110128491B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧國(guó)鋒;諸葛偉偉;熊成鶴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07H15/04
• 分類(lèi)號(hào): C07H15/04;C07H1/00;C08B37/00;A61K39/39;A61P31/10
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明涉及一種牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明制備的牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物為牛樟芝半乳甘露聚糖的寡糖片段，牛樟芝半乳甘露聚糖的活性通過(guò)其相應(yīng)的活性寡糖片段來(lái)體現(xiàn)，本發(fā)明提供了牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物的制備方法，以各種保護(hù)的單糖模塊為原料，通過(guò)收斂式糖基化組裝依次進(jìn)行糖苷化反應(yīng)來(lái)制備半乳甘露寡糖苷衍生物，其中的半乳甘露寡糖苷的還原端半乳吡喃糖基的C?1位是由氨基烷烴長(zhǎng)鏈修飾，可大量制備均一的寡糖苷衍生物，有助于開(kāi)發(fā)具有調(diào)節(jié)免疫功能的免疫增強(qiáng)劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于藥用活性寡糖合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

牛樟芝，又名牛樟菇，是中藥中研究最廣泛的藥用真菌之一，被廣泛用來(lái)治療各種疾病，如肝病、腹痛、藥物中毒、腹瀉、皮膚瘙癢、高血壓和癌癥等。牛樟芝中含有的三萜類(lèi)化合物、類(lèi)固醇、苯醌衍生物和多糖等組分已經(jīng)被確定為主要藥理活性成分，而其粗多糖表現(xiàn)出許多生物活性。牛樟芝多糖具有提升免疫力，調(diào)節(jié)血壓、降血脂、抑制病毒、抗過(guò)敏及抗輻射等作用(PloSOne,2015,e0116192；J.Arg.Food Chem.2007,5007)。最近，Perera等人從牛樟芝中分離出一種可溶于冷水的半乳甘露聚糖，分子量高達(dá)70kDa，并運(yùn)用核磁共振波譜與液質(zhì)聯(lián)用等現(xiàn)代分析技術(shù)手段對(duì)該半乳甘露聚糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析和推測(cè)，發(fā)現(xiàn)該聚糖分子為八糖結(jié)構(gòu)重復(fù)單元高聚體，其八糖結(jié)構(gòu)為α-D-甘露吡喃糖基-(1→3)-α-D-甘露吡喃糖基-(1→2)-α-D-甘露吡喃糖基-(1→6)-α-D-半乳吡喃糖基-(1→6)-[α-D-甘露吡喃糖基-(1→2)-α-D-甘露吡喃糖基-(1→2)-]-α-D-甘露吡喃糖基-(1→6)-α-D-半乳吡喃糖，且各單糖殘基間糖苷鍵連接方式均為α-糖苷鍵(Org.Lett.2017,19,3486)。Perera等人通過(guò)不同的免疫細(xì)胞模型(如小鼠巨噬細(xì)胞、人樹(shù)突狀細(xì)胞)研究了牛樟芝半乳甘露聚糖的免疫刺激活性，結(jié)果表明該半乳甘露聚糖能夠刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞與人樹(shù)突狀細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)，同時(shí)進(jìn)一步確定了其是通過(guò)蛋白激酶C-α(PKC-α)和有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化而引發(fā)其免疫刺激活性的。

雖然牛樟芝半乳甘露聚糖表現(xiàn)出的良好的生物活性，但是原生樟芝中多糖組分含量少、造成提取分離獲得足量的多糖化合物困難，同時(shí)所獲得的多糖分子具有分子量大，且為微觀不均一的混合物。研究表明，多糖分子的生物活性大多通過(guò)其相應(yīng)的活性寡糖片段所體現(xiàn)。因此，利用化學(xué)合成技術(shù)手段來(lái)獲得結(jié)構(gòu)明確的活性寡糖片段對(duì)于研發(fā)相應(yīng)糖類(lèi)藥物具有重要意義。目前，基于牛樟芝半乳甘露聚糖相關(guān)的寡糖片段的化學(xué)合成尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物及其制備方法與應(yīng)用，以各種保護(hù)的單糖模塊為原料，通過(guò)收斂式糖基化組裝依次進(jìn)行糖苷化反應(yīng)來(lái)制備半乳甘露寡糖苷衍生物，其中的半乳甘露寡糖苷的還原端半乳吡喃糖基的C-1位是由氨基烷烴長(zhǎng)鏈修飾。

術(shù)語(yǔ)說(shuō)明：

室溫：具有本領(lǐng)域公知的含義，一般是指25±2℃。

-TBS：叔丁基二甲基硅基；-Bn：芐基；-STol：對(duì)甲苯硫基；-Bz：苯甲酰基。

本發(fā)明通過(guò)如下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物，結(jié)構(gòu)通式如式I、Ⅱ或Ⅲ所示：

其中，R¹為α-D-甘露吡喃糖基或α-D-甘露吡喃糖基-(1→2)-α-D-甘露吡喃糖基，R²為α-D-甘露吡喃糖基或α-D-甘露吡喃糖基-(1→3)-α-D-甘露吡喃糖基，n是0到4任意一個(gè)整數(shù)。

本發(fā)明中，部分優(yōu)選的牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物的名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如表1所示。

表1部分牛樟芝半乳甘露寡糖苷衍生物