[發(fā)明專利]一種布地奈德溶液型氣霧劑及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910404405.4
• 申請日: 2019-05-16
• 公開（公告）號: CN111939143A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;王美香
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/58;A61K47/22;A61K47/18;A61K47/10;A61K47/12;A61P11/06
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本發(fā)明屬于化學藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種布地奈德溶液型氣霧劑及其制備方法。本發(fā)明的布地奈德溶液型氣霧劑，由布地奈德、拋射劑、助溶劑、穩(wěn)定劑以及pH緩沖液組成，突破了傳統(tǒng)布地奈德混懸型氣霧劑受原料粒徑及吸入顆粒大小的限制，具有分布均勻，吸收效果好，質(zhì)量更穩(wěn)定，安全更可靠，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種布地奈德溶液型氣霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)

氣霧劑系指含藥、乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道粘膜、皮膚及空間消毒的制劑。氣霧劑是與適宜拋射劑共同封裝于特定閥門系統(tǒng)的密閉耐壓容器中借助拋射劑的壓力將內(nèi)容藥物噴出，由于該劑型的不斷完善和使用范圍增加，在醫(yī)藥領(lǐng)域中被廣泛用于局部皮膚給藥或呼吸道吸入給藥，受到了患者和生產(chǎn)者的認可。

布地奈德為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有高效局部抗炎作用，適用于支氣管哮喘的治療。通過增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，進而減少組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放，并減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成與釋放。

目前上市布地奈德產(chǎn)品有布地奈德吸入氣霧劑(含氫氟烷拋射劑的布地奈德氣霧劑原研公司為阿斯利康公司，2006年在芬蘭首次上市)、布地奈德吸入粉霧劑(原研為阿斯利康公司，1998年2月首次在美國上市)、布地奈德霧化吸入混懸液(普米克令舒，原研為阿斯利康公司，2001年2月首次在美國上市)。此外，還有一些復方制劑，如布地奈德福莫特羅吸入氣霧劑和吸入粉霧劑。

現(xiàn)有技術(shù)中的布地奈德氣霧劑多數(shù)是布地奈德顆粒分散于拋射劑中，這就可能導致布地奈德顆粒在拋射劑中的分散性不好和/或顆粒物質(zhì)容易聚集并且甚至不可逆聚集，因而可能形成非均勻的分散體，從而造成給藥劑量不恒定。

霧化吸入液體制劑，由于不需要患者啟動霧化與吸入動作的同步協(xié)調(diào)(吸入氣霧劑需要)，亦不依賴于患者較大吸氣氣流以啟動霧化(吸入粉霧劑需要)，患者在正常呼吸條件下，即可實現(xiàn)藥物的遞送，因而特別適合兒童、老人及其他無法較好使用吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的患者使用。

另外，在布地奈德氣霧劑制備時，布地奈德的溶解穩(wěn)定性是一個非常關(guān)鍵的問題，因此，如何使溶解后的布地奈德具有較高的溶解穩(wěn)定性是本領(lǐng)域亟需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，首次提供了一種布地奈德溶液型氣霧劑，該氣霧劑通過調(diào)整拋射劑、助溶劑的用量，優(yōu)化穩(wěn)定劑的選擇及用量，調(diào)節(jié)溶液的pH，解決了布地奈德在溶液型氣霧劑中溶解性的問題，并保證其物理性質(zhì)及化學性質(zhì)的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的第二個目的在于提供上述布地奈德溶液型氣霧劑的制備方法。

為了實現(xiàn)第一個目的，本發(fā)明按照以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種布地奈德溶液型氣霧劑，其以布地奈德為主藥，占氣霧劑的0.28％-0.30％，以四氟乙烷(HFA134a)或七氟丙烷(HFA227)為拋射劑，以乙醇、聚乙二醇、丙二醇為助溶劑，以油酸、枸櫞酸、冰醋酸、甘油、維生素C、依地酸二鈉中的一種或者組合為穩(wěn)定劑，pH緩沖液可選用枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液。

所述拋射劑優(yōu)選四氟乙烷，占所述氣霧劑的83％-90％，優(yōu)選88.6％。

所述助溶劑優(yōu)選乙醇，占所述氣霧劑的8％-16％，優(yōu)選11％。

所述穩(wěn)定劑優(yōu)選油酸、維生素C、依地酸二鈉組合，占所述氣霧劑的0.023％-1.17％，優(yōu)選0.039％。

所述pH緩沖液優(yōu)選枸櫞酸-枸櫞酸鈉，調(diào)節(jié)溶液pH＝3.0-6.0，優(yōu)選溶液pH＝4.0-5.0，更優(yōu)選溶液pH＝4.5。