[發明專利]測定泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二鈉含量的方法

有效

• 申請號: 201910400468.2
• 申請日: 2019-05-15
• 公開（公告）號: CN111948299B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 趙雁;胡裕迪;印璽璟;施方震;朱碩然;易婷;尹佩鈺;陶濤
• 申請（專利權）人: 上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種測定泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二鈉含量的方法，包括如下步驟：(1)樣品預處理：將需要檢測的泊沙康唑注射液與硫酸銅溶液混合，加入氫氧化鈉溶液和水，混合，過濾，收集濾液，作為供試品溶液；(2)洗脫：先將供試品溶液注入色譜柱，再泵入洗脫液進行洗脫；(3)檢測：記錄供試品溶液乙二胺四乙酸二鈉峰面積；(4)計算結果：將供試品與乙二胺四乙酸二鈉對照品標準曲線進行比較，即可獲得檢測結果。本發明采用梯度洗脫高比例水相可將色譜柱上殘留的磺丁基醚倍他環糊精鈉基本洗脫完全，有效消除其對乙二胺四乙酸二鈉測定的影響，檢測結果誤差小于1.5％，能夠滿足相關領域應用的需要。

技術領域

本發明涉及泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二鈉含量測定的方法，具體涉及液相色譜法測定泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二鈉含量的方法。

背景技術

乙二胺四乙酸二鈉(Disodium Edetate，EDTA-2Na)在藥物制劑中廣泛用作螯合劑，能螯合催化自氧化反應的銅、鐵(Fe³⁺)和錳等微量金屬離子，發揮抗氧劑增效劑作用，可顯著減少輸液的不溶性微粒數量，提高藥物在制備、存儲和臨床配制過程中的穩定性。

EDTA-2Na被列為公認安全(Generally Recognized as Safe，GRAS)物質,收載于FDA《非活性組分指南》,英國和中國也批準用于非注射和注射給藥制劑。在藥物制劑中EDTA-2Na被用作螯合劑的一般濃度僅為0.005％～0.1％(W/V)。但EDTA-2Na易與鈣螯合，長期大劑量服用或靜脈輸注速度過快可引起低血鈣癥。另外腎損傷病人，結核病人與心臟功能損傷病人應慎用EDTA-2Na。泊沙康唑注射液(300mg：16.7ml)處方中含3mg EDTA-2Na。為確保用藥安全，需建立靈敏、準確的分析方法測定EDTA-2Na含量，避免因過量而可能帶來危害。

文獻報道的藥物制劑中EDTA-2Na的含量測定方法主要有高效液相色譜法(HPLC)，液相色譜質譜聯用(LC-MS)。EDTA-2Na在反相C₁₈色譜柱上保留弱，需使用反相離子對色譜法或選擇離子色譜法，陰離子交換柱。EDTA-2Na不含共軛結構，可使用蒸發光散射檢測器，電導檢測器，或將其用金屬離子衍生化處理，利用其金屬螯合物具紫外吸收的性質進行含量測定。

泊沙康唑注射液處方中包含40％(w/v)的磺丁基醚倍他環糊精鈉(Sulfobutylether-β-cyclodextrin，sodium salt，SBE-β-CD)，在試驗中發現，SBE-β-CD在色譜柱上的殘留會引起EDTA-2Na色譜峰的保留時間逐針前移及理論塔板數逐針降低，并且隨著SBE-β-CD濃度的增加而影響增大。這與文獻報道SBE-β-CD會使糖肽類藥物峰保留時間滯后和峰形變寬、使金剛烷乙胺峰面積變小類似。嘗試將供試品溶液濃度減小至原來的10％，雖然峰保留時間變化減小，但峰面積RSD％增大至7.38％。文獻報道采用陰離子交換固相萃取方法和封端的環己基固相萃取盒可除去樣品中的SBE-β-CD，但操作復雜，且泊沙康唑注射液中的EDTA-2Na用量少、提取過程很可能會影響其回收率。

發明內容

本發明的目的是公開一種測定泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二鈉含量的方法，以克服現有技術存在的缺陷。

本發明的方法，包括如下步驟：

(1)樣品預處理：將需要檢測的泊沙康唑注射液與硫酸銅溶液混合，然后加入氫氧化鈉溶液和水至一定體積，混合，過濾，取續濾液作為供試品溶液；

所述的供試品溶液中，以總體積為10ml為例，各個組份的含量為：泊沙康唑注射液0.5～1.5ml，硫酸銅摩爾量為2～10μmol，氫氧化鈉摩爾量為20～60μmol；

對照品溶液的制備，方法如下：