[發明專利]吡咯酮化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910395566.1
• 申請日: 2019-05-13
• 公開（公告）號: CN110051628A
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 夏增華
• 申請（專利權）人: 蘇州禾研生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/407;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/10;A61P31/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識產權代理有限公司 11616
• 代理人: 蔡奐

本申請涉及醫藥制備技術領域，具體涉及吡咯酮化合物的制備方法，包括如下步驟：(1)先將助懸劑和潤濕劑加入至注射用水中，溶解或者溶脹；(2)將配制的溶液與二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物加入至球磨機中，混勻，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以15％?60％的介質填充率，以600?650RPM的轉速研磨至預定粒徑；(3)研磨完成后，繼續加入所述助懸劑和所述潤濕劑，在搖床上以2000RPM的轉速，在4?6℃的溫度下，搖動1?3h；(4)加入滲透壓調節劑調節至等滲，用調節pH調節劑調節pH值至6～7，繼續搖床以2000RPM的轉速，在4?6℃的溫度下，搖動0.5?1h。具有提高藥物溶解度和溶出速率；與黏膜組織有好的粘附性；載量高，降低給藥體積，增加生物安全性；制備工藝簡單，適用于大生產等優點。

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，更具體地說，它涉及吡咯酮化合物的制備方法。

背景技術

二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物，如CN101381371、US20100210856Al公開的6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氫[1,2]二硫雜環戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯(以下簡稱ZL004)，由母核結構1,2一二硫雜環戊烯[4,3-b]吡咯-5-(4H)-酮環修飾改造而成的化合物，由上海醫藥工業研究院化學制藥部王國平研究員合成，此類結構化合物己有專利報道，具有抗菌、抗腫瘤活性等特點，如Webster等(WO2003/080624)、Stachel等(HelveticaChimicaActa 2002，85，4453)、陳庚輝等(CN1642599A)、川田修司等(JP63-284181,JPll-279179)、Webster等(US6020360,W099/12543)、Godfrey&Dell(GB 2170498)、郭迎平等(CN101522688A)的報導。ZL004結構如下所示，除抗癌、抑菌作用外，還有升高白細胞的作用，具有廣闊的臨床應用前景。

其難溶性使其無法以分子狀態透過生物膜，分散于水溶性的循環系統，作用于生物靶細胞。宏觀上，增加了口服、粘膜途徑、注射途徑給藥的難度，前期實驗也證實其特殊物理性質限制藥效的充分發揮，只有通過自身結構的修飾或是制劑方面的優化，作用于靶向細胞效率，提高生物利用度。

發明內容

本發明的目的在于提供吡咯酮化合物的制備方法，可解決二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物難以給藥的技術問題。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：吡咯酮化合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

(1)先將助懸劑和潤濕劑加入至注射用水中，溶解或者溶脹；

(2)將步驟(1)配制的溶液與二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物加入至球磨機中，混勻，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以15％-60％的介質填充率，以600-650RPM的轉速研磨至預定粒徑；

(3)研磨完成后，繼續加入所述助懸劑和所述潤濕劑，在搖床上以2000RPM的轉速，在4-6℃的溫度下，搖動1-3h；

(4)加入滲透壓調節劑調節至等滲，用調節pH調節劑調節pH值至6～7，繼續搖床以2000RPM的轉速，在4-6℃的溫度下，搖動0.5-1h。

進一步地，所述助懸劑選自羧甲基纖維素或其鈉鹽、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸鈉、聚乙二醇4000中的一種或一種以上。

進一步地，所述潤濕劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鎂的一種或幾種。

進一步地，步驟(2)中研磨研磨時間為40-150min。

進一步地，步驟(2)中預定粒徑為150-200nm。

進一步地，步驟(2)中研磨溫度為0-10℃。