[發明專利]小粒徑抗腫瘤納米藥物體系及其制備方法

在審

• 申請號: 201910387729.1
• 申請日: 2019-05-10
• 公開（公告）號: CN111904969A
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 馬潔;袁偉;陳滿川;顏德岳;夏桂民
• 申請（專利權）人: 北京醫院
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/145;A61K9/107;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 吳愛琴

本發明涉及納米藥物領域，具體公開一種小粒徑抗腫瘤納米藥物體系及其制備方法。制備方法為：(1)合成乳糖?阿霉素(Lac?DOX)，并分離提純；(2)溶液制備：將Lac?DOX和DSF分別溶于甲醇溶液中；(3)薄膜制備：將上述溶液混合，渦旋均勻，除去溶劑，形成薄膜；(4)藥物自組裝：在薄膜容器中加入水溶液，保溫孵育自組裝形成納米藥物。本實驗制備的DSF@L?D納米膠束，粒徑均一、表面帶負電，穩定性好。CCK?8實驗證明DSF@L?D納米膠束對MCF?7/ADR細胞的增殖具有較好的抑制作用。且該納米膠束的制備方法簡單易行、重現性好。

技術領域

本發明涉及納米藥物制劑技術領域，具體涉及一種小粒徑抗腫瘤納米藥物體系及其制備方法，所述抗腫瘤納米藥物體系穩定性好，可用于逆轉化療中產生的腫瘤多藥耐藥性。

背景技術

納米藥物的遞送系統的載體主要有聚合物納米膠束、脂質體、樹枝狀大分子、超支化聚合物、無機納米粒子等。這些載體材料常常積累在網狀內皮系統(RES)，這樣對肝功能和膽汁的排泄具有嚴重影響，從而會對人體具有潛在的長期毒性(Longmire,Nanomedicine,2008,3(5):703-717.)。本發明設計一種新型的納米載藥傳遞系統，即“零載體”納米化藥物自輸送體系。將親水性的乳糖與疏水性的化療藥阿霉素通過pH酸性敏感的酰腙鍵連接成兩親性小分子，基于兩親性特性，Lac-DOX在水溶液中自組裝成納米膠束。

腫瘤多藥耐藥性(MDR)是目前臨床上化療失敗的主要原因之一，約90％以上接受化療的腫瘤患者的死亡與腫瘤細胞MDR有關(Ullah M F,Asian Pac J Cancer Prev,2008,9(1):1-6.)。在這些耐藥機制中，多藥耐藥性主要誘因是由于P-gp的過表達引起的(Clarke D M,Journal of Biological Chemistry,2013,288(28):20326-20333.)。因此，克服多藥耐藥性主要是通過抑制P-gp的行為。

戒酒硫(DSF)作為一種戒酒藥物已在臨床應用將近60年，近兩年發現戒酒硫(DSF)可以主動靶向腫瘤組織抑制腫瘤生長(Zdenek Skrott,Nature,2017,552(7684).)，還可以抑制P-gp糖蛋白等多種外排泵的活性，從而逆轉腫瘤的耐藥性(Duan X,ACS Nano, 2013,7(7):5858-5869.)，因此可以將其應用于逆轉腫瘤耐藥性的研究中。

但是戒酒硫(DSF)的水溶性很差，給藥時需要助溶劑(如DMSO)或者表面活性劑，這些助溶劑對肝臟和腎臟都會產生一定的損傷；目前戒酒硫(DSF)主要是通過納米載體(脂質體、兩親性聚合物等)包載制成納米制劑，從而提高了藥物在體內的循環時間和生物利用率。但是這些載體材料沒有治療的作用，只是一種運輸工具，因此這些載體在體內的降解過程中產生代謝物，并常常累積在網狀內皮系統(RES)，這樣對肝功能和膽汁的排泄具有嚴重影響，從而對人體產生短期或長期的潛在毒性 (Landesman-Milo D,Journal ofControlled Release,2012,161(2):600-608.)。

耐藥性腫瘤一般其結構較致密，常規藥物很難滲透到腫瘤內部，為低滲透性腫瘤，該類腫瘤一直是癌癥治療的難題。大約有90％以上化療患者的死亡與腫瘤細胞的多藥耐藥性有關。胰腺癌、膀胱癌和多數耐藥性腫瘤等致密性腫瘤一直是癌癥治療的難題。常規的納米抗腫瘤藥物因為粒徑過大(一般大于100nm)和生物相容性差等原因，無法在具有低滲透結構的耐藥性腫瘤中致密瘤中富集，因此療效較差。Cabral等設計了 30nm、50nm、70nm、100nm等四種不同粒徑的聚合物納米膠束，并證明小于50nm 的納米顆粒具有更好的腫瘤穿透能力與療效(Cabral,Nature Nanotechnology,2011, 6(12):815-823.)。因此需要設計一種10～50nm的小粒徑納米顆粒用于致密瘤的研究中。

發明內容