[發明專利]硫酸氫根/硫酸根型陰離子交換技術制備艾沙康唑鎓單硫酸鹽的方法

在審

• 申請號: 201910380920.3
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110128420A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 陰啟明;李佳;毛俊;周崴海
• 申請（專利權）人: 陰啟明
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 韓后良

本發明公開了硫酸氫根/硫酸根型陰離子交換技術制備艾沙康唑鎓單硫酸鹽的方法，包括采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：N?甲基?N?(3?[((N?叔丁氧羰基?N?甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶?2?基)氨基甲酸(1?氯乙基)酯為原料，經過NaI活化對接后制備出Boc保護的艾沙康唑鎓的碘鹽，以Boc保護的艾沙康唑鎓的碘鹽為起始物料，實現艾沙康唑鎓單硫酸鹽的制備。本發明首次提出了采用硫酸氫根/硫酸根型陰離子交換樹脂進行離子交換實現艾沙康唑鎓的碘鹽轉化為單硫酸鹽的方法，其制備出的艾沙康唑鎓單硫酸鹽鹽型比例控制精確，工藝操作簡單，由于避免了三硫酸鹽反調pH值游離等復雜的工藝步驟，總純度可到達99%以上，有關物質均合格，整體工藝簡化，可實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學醫藥制備技術領域，具體為硫酸氫根/硫酸根型陰離子交換技術制備艾沙康唑鎓單硫酸鹽的方法。

背景技術

硫酸艾沙康唑鎓（Isavuconazonium sulfate）由安斯泰來（Astellas，日本）和巴塞利亞（Basilea，瑞士）聯合開發，FDA已授予合格傳染病產品（QIDP）資格認定的氮唑類抗真菌藥物。2014年7月8日安斯泰來向FDA提交了上市申請，2015年3月獲批，是一種用于侵襲性曲霉菌感染和侵襲性毛霉菌感染治療的前體藥物。

在血液中，前體藥物在酯酶（主要為丁酰膽堿酯酶）的作用下迅速水解為活性物質艾沙康唑。艾沙康唑作用機制與其他氮唑類抗真菌藥物類似，其作用機理主要是減少麥角甾醇的合成而發揮作用。麥角甾醇是真菌細胞合成過程中必不可少的物質，其參與細胞上一些重要蛋白質的合成，是真菌細胞中必須的物質。當艾沙康唑作用于真菌細胞后，與真菌內羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM）相競爭作用，降低其活性，使細胞內羊毛甾醇積累而麥角甾醇缺少，導致細胞膜無法合成，從而發揮艾沙康唑的藥效。

在預防性治療罹患侵襲性真菌感染方面，氟康唑已經被證實可以減少骨髓移植患者中念珠菌感染的發病率。但是近年來耐藥念珠菌的增多和曲霉感染的增加對氟康唑用于預防性治療提出了挑戰。伊曲康唑是免疫抑制患者預防侵襲性曲霉感染的更佳選擇，但口服給藥方式的依從性缺陷限制了其廣泛的應用。由于侵襲性曲霉感染的高死亡率，研究者們開始考慮應用新型的抗真菌藥物如伏立康唑、泊沙康唑代替氟康唑用于高風險人群的預防性治療。最近有研究顯示在接受造血干細胞移植和移植物抗宿主疾病的患者曲霉感染的預防性治療中，泊沙康唑比氟康唑顯示出了更好的預防效果，但是高昂的經濟負擔是其推廣應用的一大障礙，且可能發生胃腸道不適、頭暈、皮疹、肝酶升高等不良反應。而硫酸艾沙康唑鎓的上市為臨床治療曲霉菌、念球菌及其他少見真菌感染提供了新的選擇，豐富了治療方案。

硫酸艾沙康唑鎓制備工藝中，精確控制艾沙康唑鎓的成鹽比例，實現由艾沙康唑鎓的鹵素鹽轉變為單硫酸鹽的鹽型轉換是工藝的技術難點，也是公認的國際難題。

目前原研公司報道的專利中并沒有公開鹽型轉換的工藝方法，對該工藝進行了嚴格保密，國內對于該鹽型轉換的工藝方法也鮮有報道。近來，國內有文獻報道的采用羥基型離子交換樹脂的方法制備出（2016年，國際藥學研究雜志）氫氧化艾沙康唑鎓，進而采用硫酸脫Boc實現鹽型轉換，然而，艾沙康唑鎓在中性或者堿性環境中極易分解，因此氫氧化艾沙康唑鎓的穩定性極差，甚至不能穩定存在，因此該文獻報道的工藝可操作性不強，很難實現工業化生產。另有專利報道《一種艾沙康唑硫酸鹽晶體及其制備方法》（專利申請號：201510654387.7），提出在低溫下將艾沙康唑鹽酸鹽用堿游離后，在經過濃硫酸和雙氧水進行鹽交換，最后進行重結晶的方法制備艾沙康唑硫酸鹽晶體，同樣存在艾沙康唑鎓在中性或者堿性環境中極易分解的問題，得到的硫酸艾沙康唑鎓純度很低，不能達到藥品質量和產業化要求。

發明內容

本發明的目的在于提供硫酸氫根/硫酸根型陰離子交換技術制備艾沙康唑鎓單硫酸鹽的方法，其制備出的艾沙康唑鎓單硫酸鹽鹽型比例控制精確，工藝操作簡單，由于避免了三硫酸鹽反調pH值游離等復雜的工藝步驟，總純度可到達99%以上，有關物質均合格，整體工藝簡化，可實現工業化生產，以解決上述背景技術中提出的問題。