[發明專利]一種基于2PisoDGR2多肽的放射性藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910379030.0
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110101880A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 王凡;史繼云;高瀚男
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61P35/00;A61K103/10;A61K103/00
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 李瑾;李連生

本發明公開了一種基于2PisoDGR₂多肽的放射性藥物及其制備方法，包括isoDGR環肽二聚體和放射性核素，所述isoDGR環肽二聚體是將兩個連接有連接劑PEG₄的環isoRGD多肽單體二聚化而合成的，所述環isoRGD多肽單體的序列為異天冬氨酸?甘氨酸?精氨酸；所述放射性核素通過螯合劑標記所述isoDGR環肽二聚體。本發明藥物通過isoDGR多肽的靶向作用濃聚到腫瘤部位，利用核醫學的單光子斷層顯像技術或正電子發射計算機斷層顯像技術，更為準確的對整合素a_vb₆與整合素a₅b₁雙陽性、以及整合素a_vb₆或整合素a₅b₁單陽性的腫瘤患者的顯像診斷。

技術領域

本發明涉及放射性藥物制備領域，具體為一種的基于isoDGR多肽的放射性藥物及其制備方法。

背景技術

整合素是一類由α和β兩個亞單位構成的細胞粘附受體，參與細胞內外的信號轉導從而調控各種重要的細胞功能，如粘附、極性、分化、遷移和細胞分裂等。腫瘤在發生發展過程中涉及到腫瘤血管的新生和整合素的表達變化。整合素α_vβ₆和α₅β₁在胚胎發育過程中都有特定的高表達，并起到重要的作用。整合素α_vβ₆和α₅β₁在健康的成人中具有低表達的特性，但在疾病或腫瘤的發生發展過程中有特異性的高表達。整合素α_vβ₆在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔和皮膚鱗狀細胞癌、結腸癌、胃癌和子宮內膜癌中表達上調。整合素α₅β₁在結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和神經腦膠質瘤等很多種腫瘤中高表達。整合素α_vβ₆和α₅β₁的高表達都涉及到腫瘤的惡性生長和不良預后，同時也是開發腫瘤顯像劑的重要靶點之一。

異天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸(isoDGR)序列是不同于RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列的靶向整合素家族的新的氨基酸序列。已有研究結果表明，c(phg-isoDGRk)多肽(簡稱為isoDGR多肽)能與整合素α₅β₁和α_vβ₆以較高的親和力結合。雖然isoDGR有著很好的臨床前景，但是將isoDGR應用于放射性藥物類產品尚存在許多不足，目前關于isoDGR多肽優化的研究及產品尚屬空白。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型的基于isoDGR的放射性藥物，相比于現有的isoDGR，能夠增強藥物的受體-配體親和力以達到更高的腫瘤攝取，從而能夠用于整合素α_vβ₆與整合素α₅β₁雙陽性、以及整合素α_vβ₆或整合素α₅β₁單陽性的腫瘤患者的顯像診斷。

本發明的目的是通過如下技術方案實現：

一種基于2PisoDGR₂多肽的放射性藥物，包括isoDGR環肽二聚體和放射性核素，所述isoDGR環肽二聚體是將兩個連接有連接劑PEG₄的環isoRGD多肽單體二聚化而合成的，其結構如圖1所示，所述環isoRGD多肽單體的序列為異天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸；所述放射性核素通過螯合劑標記所述isoDGR環肽二聚體。

進一步的，所述螯合劑為HYNIC，DOTA，NOTA中任意一種；所述放射性核素為⁶⁸Ga或^99mTc。