[發明專利]采用k近鄰算法篩選人甲狀腺素運載蛋白干擾物的方法

有效

• 申請號: 201910378233.8
• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110146695B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發明（設計）人: 楊先海;劉會會
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: G01N33/544
• 分類號: G01N33/544;G06K9/62
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 劉海霞

本發明公開了一種采用k近鄰算法篩選人甲狀腺素運載蛋白干擾物的方法。所述方法首先針對可電離有機化學品，計算基于形態修正的量化描述符，然后采用基于形態修正的量化描述符、官能團、分子碎片描述符和k近鄰算法，構建了二元分類模型和定量預測模型；篩選目標有機化學品時首先基于二元分類模型將其區分為有活性和無活性有機化學品；然后使用定量模型預測有活性的有機化學品的干擾效應數據；最后依據預測的效應值判斷目標有機化學品是否為潛在的人甲狀腺素運載蛋白干擾物。本發明描述符機理清晰、易于計算，預測方法易于程序化，預測模型具有較好的擬合優度、穩健性和預測能力，篩選方法可擴展性較好，適用于篩查應用域內潛在人甲狀腺素運載蛋白干擾物。

技術領域

本發明涉及一種采用k近鄰算法篩選人甲狀腺素運載蛋白干擾物的方法，屬于內分泌干擾物篩選策略技術領域。

背景技術

環境內分泌干擾物(EDCs)引發的內分泌干擾效應，嚴重威脅著人群和野生動物安全，正成為人類面臨的全球性環境問題。面向管理，如何有效的從商用化學品中識別、評估潛在EDCs是各國化學品管理部門需解決的首要問題。但是經過多年的實踐發現僅采用實驗方法來篩選、評估潛在EDCs存在例如通量低(每年50～100種化學品)、成本高(每種化學品需耗費100萬美元)等問題，導致很難按現有測試體系對商用化學品進行一一測試(商用化學品已超過14萬種)。因此，發展內分泌干擾效應指標的預測模型對于實施EDCs管控具有重要意義。

研究表明，內分泌相關疾病和功能紊亂通常與EDCs對激素受體、轉運蛋白等生物大分子的干擾作用有關。在過去較長時間里，激活或抑制激素受體介導的信號轉導過程被認為是EDCs的主要作用機制，因而許多工作均集中于研究EDCs與激素受體的作用。然而，近年來的研究表明，在EDCs致病過程中，EDCs對激素轉運等非受體介導過程的干擾也同等重要。但是目前在激素轉運蛋白干擾物預測模型方面的研究還較匱乏。

中國專利CN106407665B公開了一種人運甲狀腺素蛋白(hTTR)干擾物虛擬篩選方法，該方法首先基于10個基團將化學品分為5類，然后采用芳香類有機化學品定量預測模型或烷烴類有機化學品定量預測模型對目標有機化學品對hTTR的干擾效應數據進行預測。但是上述方法存在以下局限性：(1)該方法僅僅只是基于10個基團對目標有機化學品進行分類，若目標有機化學品不含有這10個基團就不能分類，因此對于不含有10個基團的有機化學品無法預測其干擾效應；(2)該方法的描述符僅僅只是基于有機化學品分子態計算的Dragon描述符，然而Yang等人(Yang XH,Xie HB,Chen JW,LiXH.Anionic phenoliccompounds bind stronger with transthyretin than their neutral forms:nonnegligible mechanisms in virtual screening of endocrine disruptingchemicals.Chem Res Toxicol,2013,26(9):1340-1347；Yang XH,Lyakurwa F,Xie HB,Chen JW,Li XH,Qiao XL,Cai XY.Different binding mechanisms of neutral andanionic poly-/perfluorinated chemicals to human transthyretin revealed byInsilico models.Chemosphere,2017,182,574-583)以酚類、全氟/多氟羧酸、全氟磺酸類有機污染物為模型有機化學品研究了可電離有機化學品與hTTR的相互作用機制，發現陰離子態有機化學品與該蛋白的相互作用強于對應分子形態，酚類有機化學品中的芳環能與hTTR的殘基形成陽離子-π相互作用，也就是說部分可電離有機化學品在實驗或生理pH條件下會解離為離子態，在可電離有機化學品與hTTR的相互作用過程中，離子態與分子態一樣具有不可忽視的作用，因此該方法在構建hTTR干擾物預測模型時并未考慮可電離有機化學品離子態的影響。

發明內容