[發(fā)明專利]采用k近鄰算法篩選人甲狀腺素運載蛋白干擾物的方法

有效

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• 申請日: 2019-05-08
• 公開（公告）號: CN110146695B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊先海;劉會會
• 申請（專利權(quán)）人: 南京理工大學(xué)
• 主分類號: G01N33/544
• 分類號: G01N33/544;G06K9/62
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 劉海霞

1.采用k近鄰算法篩選人甲狀腺素運載蛋白hTTR干擾物的方法，其特征在于，具體步驟如下：

（1）收集有機化學(xué)品干擾效應(yīng)數(shù)據(jù)

收集有機化學(xué)品的干擾效應(yīng)數(shù)據(jù)，所述的干擾效應(yīng)數(shù)據(jù)為有機化學(xué)品與¹²⁵I-T₄競爭hTTR結(jié)合位點的能力即半數(shù)競爭效應(yīng)濃度IC₅₀；

（2）計算描述符

采用基于形態(tài)修正的量化描述符來表征可電離基團解離的影響：采用Gaussian 16軟件優(yōu)化有機化學(xué)品分子態(tài)和離子態(tài)的結(jié)構(gòu)，然后基于Gaussian 16的輸出文件，直接提取或計算有機化學(xué)品分子態(tài)和離子態(tài)的量化描述符，再根據(jù)式（1）計算基于形態(tài)修正的量化描述符X_修正

(1)

， (2)

其中，X_M和X_I分別是有機化學(xué)品分子態(tài)和離子態(tài)的描述符值，δ_M和δ_I分別是分子態(tài)和離子態(tài)的比例分?jǐn)?shù)；并采用Dragon 6.0軟件計算官能團和分子碎片描述符以表征有機化學(xué)品各種基團對干擾效應(yīng)的影響；

（3）二元分類模型的構(gòu)建及表征

采用收集的有機化學(xué)品的有無活性的定性數(shù)據(jù)，根據(jù)基于歐幾里德距離的kNN算法構(gòu)建二元分類模型，模型采用經(jīng)濟合作與發(fā)展組織關(guān)于模型構(gòu)建與驗證的導(dǎo)則進(jìn)行表征，確定最優(yōu)模型，所述的最優(yōu)模型含三個描述符即形態(tài)修正的平均分子靜電勢V_aver-adj、連接到sp3雜化的碳原子的氟原子F-083和連接到sp3雜化或sp2雜化的碳原子的氫原子H-047，鄰近數(shù)k為3，所述的二元分類模型的應(yīng)用域為歐幾里德距離小于0.928；

（4）定量預(yù)測模型的構(gòu)建及表征

選取采用相同測試方法和測試條件得到的定量數(shù)據(jù)，根據(jù)基于歐幾里德距離的kNN算法構(gòu)建定量預(yù)測模型，建模時用取對數(shù)的相對效應(yīng)勢RP表征有機化學(xué)品與¹²⁵I-T₄競爭hTTR結(jié)合位點的能力，RP定義為：

(3)

其中，IC₅₀(T₄)和IC₅₀(有機化學(xué)品)分別代表甲狀腺素和有機化學(xué)品的IC₅₀；確定最優(yōu)模型，所述的最優(yōu)模型含四個描述符：Sp2雜化的取代苯碳原子數(shù)nCb-、酚羥基數(shù)nArOH、分子內(nèi)氫鍵數(shù)nHBonds和形態(tài)修正的平均分散度V_adj，鄰近數(shù)k為3；所述的定量預(yù)測模型的應(yīng)用域為歐幾里德距離小于1.11；

(5) 人甲狀腺素運載蛋白干擾物的篩選

①計算分類模型所需描述符，即形態(tài)修正的平均分子靜電勢V_aver-adj、連接到sp3雜化的碳原子的氟原子F-083、連接到sp3雜化或sp2雜化的碳原子的氫原子H-047，評估目標(biāo)有機化學(xué)品是否在二元分類模型應(yīng)用域內(nèi)；

若目標(biāo)有機化學(xué)品在二元分類模型應(yīng)用域范圍內(nèi)，則根據(jù)二元分類模型計算目標(biāo)有機化學(xué)品是否具有hTTR干擾活性；若目標(biāo)有機化學(xué)品無活性，則不需要進(jìn)一步評估；若目標(biāo)有機化學(xué)品有活性，則依據(jù)定量預(yù)測模型預(yù)測其干擾效應(yīng)數(shù)值大?。蝗裟繕?biāo)有機化學(xué)品不在二元分類模型的應(yīng)用域范圍內(nèi)，則不能用二元分類模型進(jìn)行預(yù)測；

②對于有活性的目標(biāo)有機化學(xué)品，根據(jù)定量預(yù)測模型的要求計算所需描述符，即Sp2雜化的取代苯碳原子數(shù)nCb-、酚羥基數(shù)nArOH、分子內(nèi)氫鍵數(shù)nHBonds和形態(tài)修正的平均分散度V_adj，評估其是否在定量預(yù)測模型的應(yīng)用域范圍內(nèi)；

若目標(biāo)有機化學(xué)品在定量預(yù)測模型的應(yīng)用域范圍內(nèi)，則依據(jù)選擇的定量預(yù)測模型計算目標(biāo)有機化學(xué)品對hTTR的logRP值；若目標(biāo)有機化學(xué)品不在定量預(yù)測模型的應(yīng)用域范圍內(nèi)，則不能用定量預(yù)測模型進(jìn)行預(yù)測；

③根據(jù)定量預(yù)測模型預(yù)測的logRP值判斷目標(biāo)有機化學(xué)品是否具有干擾hTTR轉(zhuǎn)運甲狀腺素的能力：

若有機化學(xué)品logRP 0，則表明目標(biāo)有機化學(xué)品與hTTR結(jié)合能力強于甲狀腺素；

若有機化學(xué)品logRP= 0，則表明目標(biāo)有機化學(xué)品與hTTR結(jié)合能力與甲狀腺素相近；

若有機化學(xué)品logRP0，則表明目標(biāo)有機化學(xué)品與hTTR結(jié)合能力弱于甲狀腺素。