[發明專利]一種左甲狀腺素鈉雜質及其制備

在審

• 申請號: 201910376714.5
• 申請日: 2019-05-05
• 公開（公告）號: CN109988076A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 朱高軍;胡全艮;陳林;黃平;劉勇;趙銘
• 申請（專利權）人: 上海葆隆生物科技有限公司
• 主分類號: C07C235/12
• 分類號: C07C235/12;C07C231/12;A61K31/195
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本發明公開了一種左甲狀腺素鈉雜質式I所示的化合物及其制備方法。本發明提供了一種左甲狀腺素鈉雜質式I的制備方法，包括以下步驟：步驟一：將左甲狀腺素鈉和乙?；剖狒谟袡C溶劑中，反應得到中間體；步驟二：再將步驟一中所述的中間體溶于有機溶劑中，用堿水解，即得到化合物I。本發明采用的制備方法操作便捷，反應條件溫和可控，反應的穩定性高，并且反應產物收率高、純度較好。

技術領域

本發明涉及一種左甲狀腺素鈉雜質及其制備方法。

技術背景

左甲狀腺素鈉(Levothyroxine Sodium)，化學名為4-氧-(4-羥基-3，5-二碘 苯基)-3，5-二碘-L-酪氨酸鈉，分子式為C₁₅H₂₅I₄NNaO₄，分子量為799，為人 工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，在體內轉變成三碘甲狀腺原氨酸而活性增 強，具有維持人體正常生長發育，促進代謝，增加產熱和提高交感-腎上腺 系統感受等作用，適用于甲狀腺激素缺乏的替代治療。主要用于維持正常生 長發育，甲狀腺功能不足可引起呆小病(即克汀病)，患者身體矮小，肢體 短粗、發育緩慢、智力低下。也可用于單純性甲狀腺腫，慢性淋巴性甲狀腺炎，甲狀腺癌手術后的抑制及替代治療。也可用于診斷甲狀腺功能亢進的抑 制試驗。

其制劑為左甲狀腺素鈉片，常用到酒石酸為輔料，進而可能產生該雜質， 因此該左甲狀腺素鈉雜質對左甲狀腺素鈉片的深入研究具有重大意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種左甲狀腺素鈉雜質及其制備方法。

本發明的目的是提供一種左甲狀腺素鈉雜質，即式I化合物：

本發明提供一種制備式I化合物的方法，為左甲狀腺素鈉的質量控制提 供合格的對照品。

本發明的技術方案是：

一種式I化合物的制備方法，包括如下步驟；

步驟一：將左甲狀腺素鈉和乙酰基酒石酸酐在有機溶劑中，反應得到中 間體；

步驟二：再將步驟一中所述的中間體溶于有機溶劑中，用堿性化合物水 解，即得到化合物I：

步驟一中所述的左甲狀腺素鈉或其鹽與乙酰基酒石酸酐的摩爾比為 1:0.5～5.0，優選1:1.0～2.0；

步驟一中所用的有機溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺， 丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜中的一種或多 種，其中所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；

步驟一中所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；

步驟二中所述的中間體與堿性化合物的摩爾比為1:1.0～5.0，優選 1:2.0～3.0；

步驟二所用的堿性化合物是氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，叔丁醇鉀， 甲醇鈉，乙醇鈉鈉、碳酸鉀、或碳酸銫的一種或多種，優選為氫氧化鈉。

步驟二中所述的有機溶劑是甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲 基乙酰胺，丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜中 的一種或多種。

步驟二中所述的有機溶劑選自甲醇。

其中，得到的化合物I粗品需要進行重結晶純化分離，純化所用溶劑為 水。

本發明采用的技術方案的有益效果是操作便捷，反應條件溫和可控，反 應的穩定性高，并且反應產物收率高、純度較高。

并且，式I化合物可以為左甲狀腺素鈉的質量控制提供了符合要求的雜 質對照品。