[發明專利]一種聲控腫瘤高效協同免疫治療可視化微納載體系統及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 201910375797.6
• 申請日: 2019-05-07
• 公開（公告）號: CN110115764B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 常津;王天歌;王漢杰;程國輝;何天地;張英英
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/22;A61K9/51;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 程小艷

本發明提供一種聲控腫瘤高效協同免疫治療可視化微納載體系統及其制備方法、應用。所述系統包括由pH/還原雙敏感聚合物組成的智能模塊；由聲敏蛋白MscL基因組成的聲控模塊；由T細胞和DC細胞抗體組成的靶向模塊；由微泡負載超聲成像劑組成的可視模塊。所述系統有望通過基因高效遞送、聲控精準啟動、免疫協同集成同時實現聲控免疫應答增強、免疫逃逸解除和免疫過程調控的協同，進一步實現原位與全身免疫應答的協同，并產生免疫記憶，從而最大程度實現腫瘤的原位治療、轉移抑制和復發預防。

技術領域

本發明涉及生物技術和醫藥技術領域，尤其是一種聲控腫瘤高效協同免疫治療可視化微納載體系統及其制備方法、應用。

背景技術

腫瘤的發生、轉移和復發嚴重威脅著人類的健康和生命。近年來免疫治療逐漸成為攻克腫瘤的主要手段之一，目前已成功應用于多種腫瘤的治療，如肝癌、非小細胞肺癌、腎癌、前列腺癌和黑色素瘤等。多種腫瘤免疫治療藥物已被FDA批準應用于臨床研究。近年來的研究表明，免疫應答增強、免疫逃逸解除和免疫過程調控是有效提高腫瘤免疫治療效果的三大重要因素。

目前，免疫應答增強的方式主要包括腫瘤疫苗、治療性抗體、CAR-T細胞療法等，可提高免疫系統對腫瘤的殺傷能力。免疫逃逸解除的方式主要包括免疫檢查點抑制劑和小分子抑制劑等，可解除腫瘤微環境對免疫系統的抑制，增強免疫系統對腫瘤細胞的識別。免疫過程調控的方式主要集中在利用光、磁等方式對其各自的敏感分子進行調控，進而實現對免疫細胞的調控。然而，由于腫瘤的異質性和遺傳不穩定性，使得增強免疫應答的效果因人而異，逃逸機體免疫的機制各不相同，調控免疫過程的手段也極其有限，導致采用單一免疫效應的腫瘤治療效果仍不盡如人意。因此，若能同時實現免疫應答增強、免疫逃逸解除和免疫過程調控三者的協同，可有望提高腫瘤免疫治療效果。

近年來的研究表明，科學構建功能化的載體系統，并高效遞送具有治療作用的免疫調節劑至免疫器官或免疫細胞，是有效實現三種免疫效應協同的關鍵。目前,已有多種載體系統在腫瘤免疫治療領域得到開發,包括基于聚合物的納米顆粒和膠束,基于脂質成分的脂質體、納米乳及無機成分的氧化鐵納米顆粒等。利用載體系統本身特殊的理化性質,如結構、粒徑、形貌、表面電荷和降解性等，可易于被免疫細胞吞噬，高效遞送免疫治療藥物。此外，依治療需求不同，載體系統的理化性質均可進行適當調整,并可在納米顆粒表面進行適當修飾，從而得到理想的多功能載體系統，最終有效誘發機體的免疫應答,實現腫瘤的免疫治療。

然而，現有的載體系統存在遞送效率低、安全精準性差、免疫效應單一等缺陷。因此只有另辟蹊徑，構建具有高效遞送、精準啟動和協同集成功能的載體，才可有望實現免疫應答增強、免疫逃逸解除和免疫過程調控三者的高效協同，進一步實現腫瘤原位和全身免疫應答的協同，并產生免疫記憶，從而有效提高腫瘤的原位治療、轉移抑制和復發預防效果。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于構建一種聲控腫瘤高效協同免疫治療的可視化微納載體系統，通過基因高效遞送、聲控精準啟動、免疫協同集成，實現腫瘤的原位治療、轉移抑制和復發預防。本發明逆襲“過繼性T細胞療法”，不用將腫瘤浸潤T細胞抽出體外，而是通過超聲敏感離子通道蛋白對超聲波的響應調控腫瘤微環境中T細胞和DC細胞內外的鈣、鉀離子濃度，打開離子通道，引發鈣離子內流，激活下游鈣調磷酸酶，使活化細胞核因子磷酸化并轉運入核，隨后觸發免疫激活的相關基因表達，在腫瘤原位實現對“干細胞狀態”的T細胞激活。

本發明所要解決的另一技術問題在于上述微納載體系統的制備方法。

本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述微納載體系統在腫瘤免疫治療中的應用。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種聲控腫瘤高效協同免疫治療可視化微納載體系統，由pH/還原雙敏感聚合物組成智能模塊，由聲敏蛋白MscL基因組成聲控模塊，由T細胞和DC細胞抗體組成靶向模塊，由微泡負載超聲成像劑C4F10組成可視模塊，最終形成微泡包裹載基因納米顆粒的結構。